Влияние налоксона и метилналтрексона на чувствительность пищевода у здоровых людей

ВВЕДЕНИЕ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), определяемая как наличие симптомов или поражений, которые могут быть связаны с рефлюксом желудочного содержимого в пищевод, становится все более распространенным заболеванием в западных обществах. Наиболее типичными симптомами являются изжога и регургитация, но ГЭРБ может проявляться различными пищеводными и внепищеводными симптомами (например, хронический кашель).

У людей боль представляет собой мультимодальное переживание, состоящее из сенсорных, физиологических и психологических аспектов. Чтобы имитировать клиническую ситуацию, экспериментальные модели должны быть основаны на мультимодальных режимах тестирования, при которых активируются различные рецепторы и механизмы центральной нервной системы.

Достижения в сенсорной стимуляции пищевода установили, что как типичные, так и атипичные симптомы могут возникать не только при кислотном рефлюксе, но и при рефлюксе с менее кислым pH (pH 4-7). У пациентов с ГЭРБ с симптомами, которые сохраняются, несмотря на ИПП, в настоящее время установлено, что продолжающийся слабокислый рефлюкс является основным фактором, лежащим в основе этого заболевания.

Основу возникновения симптомов во время слабокислотного рефлюкса еще предстоит определить, но чувствительность к кислоте в диапазоне pH 4-7, механическое вздутие (усиленное воздухом в рефлюксе), чувствительность к другим химическим факторам (например, желчи) и гиперчувствительность пищевода к физиологическим уровням рефлюкса.

ГИПОТЕЗА Исследователи предположили, что висцеральная гиперчувствительность играет важную роль в восприятии симптомов. На это указывают параметры рефлюкса, которые обычно находятся в пределах физиологических значений при терапии ИПП.

Налоксон показан для полного купирования опиоидной депрессии, включая угнетение дыхания, вызванное природными и синтетическими опиоидами. Налоксон также показан для диагностики предполагаемой или известной острой передозировки опиоидов. Не по прямому назначению он также используется при алкогольной коме, болезни Альцгеймера, шизофрении, опиоидной зависимости и зуде, вызванном наркотиками. Метилналтрексона бромид (Релистор) показан для лечения запоров, вызванных опиоидами, у пациентов с запущенными заболеваниями, получающих паллиативную помощь, когда ответ на слабительную терапию недостаточен.

Цель исследования: изучить влияние налоксона (в/в или в/м введение) и метилналтрексона (подкожно) на чувствительность пищевода в группе здоровых добровольцев с целью оценки роли эндогенных опиоидов в восприятии симптомов желудочно-кишечного тракта. рефлюксная болезнь пищевода..

МЕТОДИКА Исследования проводились на 12 здоровых добровольцах, чтобы иметь достаточно данных для взаимного сравнения испытуемых и сделать выводы. Поскольку это касается измерений с препаратами, которые никогда не тестировались в этой области, у исследователей не было информации о чувствительности пищевода после введения этих различных веществ. Из-за предыдущего опыта с этими типами измерений (т. мультимодальная стимуляция другими веществами), исследователи пришли к выводу, что количество 12 здоровых добровольцев было достаточным для выявления 30% разницы с 5% уровнем значимости.

Из соображений безопасности испытуемым запрещалось управлять транспортным средством или работать с тяжелой техникой в ​​день исследования. Каждый субъект, который хотел участвовать, подвергался физическому осмотру. Собирали анамнез и интересовались применением лекарств.

Исследования проводились с использованием мультимодального зонда для стимуляции пищевода, который позволяет проводить химическую, механическую, электрическую и тепловую стимуляцию пищевода в одном протоколе.

Во время каждой стимуляции испытуемых просили записывать восприятие симптомов с помощью электронного ВАШ-метра. Это устройство позволяет субъекту масштабировать восприятие и боль по шкале от 0 до 10.

Регистрировали первое восприятие (ВАШ=1), порог восприятия боли (ВАШ=5) и порог толерантности к боли (ВАШ=7). Все виды стимуляции пищевода немедленно прекращали при достижении порога болевой толерантности. В то время, когда был достигнут порог толерантности к боли (ВАШ = 7), испытуемых просили нарисовать область отраженной боли, чтобы определить, где локализуется боль.

Термическая стимуляция Термическая стимуляция осуществлялась путем рециркуляции физиологического раствора (NaCl 0,09%), нагретого на водяной бане, через баллон, закрепленный на зонде. Температуру стимуляции неуклонно повышали за счет увеличения скорости потока из водяной бани в баллон. Скорость потока будет контролироваться насосом, управляемым компьютером. Объем в баллоне поддерживали постоянным на уровне 5 мл, чтобы избежать механической стимуляции пищевода.

Датчик температуры, присутствующий в баллоне, постоянно отслеживал температуру стимуляции, которая отображалась на дисплее компьютера на протяжении всего исследования.

Механическая стимуляция Механическая стимуляция осуществлялась путем надувания баллона, закрепленного на зонде. Поток физиологического раствора (NaCl 0,09%) в баллон, вызывающий растяжение, регулировался насосом, управляемым компьютером. Объем в баллоне отображался на экране компьютера во время стимуляции. Механические раздражения проводили водой с температурой 37°С, чтобы избежать термического раздражения пищевода.

Механической стимуляции предшествовал период прекондиционирования, в течение которого баллон надували до достижения порога болевой чувствительности (ВАШ=5). Этот период предварительного кондиционирования использовался для предварительного кондиционирования ткани пищевода и для того, чтобы субъект привык к ощущению механического растяжения.

Электростимуляция Электростимуляция проводилась двумя стимулирующими электродами, установленными проксимальнее баллона. Электрические блокирующие импульсы давали с помощью стандартного электростимулятора. Подавались одиночные пакетные импульсы длительностью 1 мс на частоте 200 Гц. Амплитуда импульсов постоянно увеличивалась с шагом 0,5 мА и интервалом 15 с. Максимальная интенсивность ограничена 60 мА, так как предыдущие исследования показали предсердный захват с более высокой интенсивностью. Мониторинг ЭКГ проводился в качестве меры безопасности при электростимуляции пищевода.

Химическая стимуляция Химическая стимуляция выполнялась в дистальном отделе пищевода путем введения в пищевод кислого раствора (0,1 н. HCl). Химическую стимуляцию контролировали перистальтической инфузионной помпой со скоростью потока 2 мл/мин.

Введение налоксона/метилналтрексона или плацебо В качестве испытуемых растворов вводили налоксон (болюс 0,4 мг с последующей непрерывной инфузией 20 мкг/кг/ч) или метилналтрексона бромид (12 мг подкожно, Relistor 0,6 мл, вводимый подкожно). Во время сеансов плацебо физиологический раствор (физиологический раствор 0,9%) вводили внутривенно и подкожно. Со временем каждый участник получал плацебо, налоксон или метилналтрексона бромид на первом сеансе в произвольной последовательности. Во втором и третьем сеансе испытуемый получил один из других продуктов, который он/она не получил в первый раз.

ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ После ночного голодания испытуемых ожидали в отделении эндоскопии UZ Gasthuisberg, где проводилось исследование. Для каждого субъекта было запланировано три сеанса: один сеанс с плацебо, один сеанс с налоксоном и один сеанс с метилналтрексоном с интервалом не менее одной недели между каждым из них. Сессии проводились двойным слепым методом в отношении плацебо или наркотиков. Порядок введения плацебо и лекарств был рандомизирован путем извлечения карточек из коробки карточек, определяющих последовательность.

Доброволец получал плацебо, налоксон или метилналтрексон в начале сеанса.

Зонд мультимодальной стимуляции устанавливали через рот. После позиционирования зонда в пищеводе его фиксировали к подбородку, и испытуемый оставался в постели в полулежачем положении в течение всего периода исследования. Сразу после интубации проводилась стимуляция пищевода.

Перед началом фактической стимуляции у испытуемых был период адаптации, чтобы привыкнуть к ощущению датчика и дать инструкции по правильному использованию измерителя ВАШ, поскольку показатели ВАШ контролировались во время каждого типа стимуляции.

Все стимуляции немедленно прекращались в момент достижения испытуемым порога переносимости боли (ВАШ=7).

АНАЛИЗ Температура, объем и электрический ток будут измеряться при ВАШ=1 (первое восприятие), ВАШ=5 (порог восприятия боли) и ВАШ=7 (порог толерантности к боли) и использовались для определения чувствительности пищевода. Чувствительность пищевода к четырем различным раздражителям (температурному, механическому, электрическому и химическому) сравнивалась между тремя состояниями.