L'effet de la naloxone et de la méthylnaltrexone sur la sensibilité de l'œsophage en santé

INTRODUCTION Le reflux gastro-œsophagien (RGO), défini comme la présence de symptômes ou de lésions attribuables au reflux du contenu gastrique dans l'œsophage, est une affection de plus en plus répandue dans les sociétés occidentales. Les symptômes les plus typiques sont les brûlures d'estomac et les régurgitations, mais le RGO peut se manifester par une variété de symptômes œsophagiens et extra-œsophagiens (par ex. une toux chronique).

Chez l'homme, la douleur est une expérience multimodale composée d'aspects sensoriels, physiologiques et psychologiques. Afin d'imiter la situation clinique, les modèles expérimentaux doivent être basés sur des schémas de tests multimodaux dans lesquels différents récepteurs et mécanismes du système nerveux central sont activés.

Les progrès de la stimulation sensorielle œsophagienne ont établi que les symptômes typiques et atypiques peuvent non seulement provenir du reflux acide, mais également d'événements de reflux avec un pH moins acide (pH 4-7). Chez les patients atteints de RGO dont les symptômes persistent malgré les IPP, le reflux faiblement acide en cours est maintenant bien établi comme le principal facteur sous-jacent.

La base de la génération de symptômes lors d'événements de reflux faiblement acide reste à déterminer, mais la sensibilité aux acides dans la plage de pH 4-7, la distension mécanique (renforcée par l'air dans le reflux), la sensibilité à d'autres facteurs chimiques (par ex. bile) et l'hypersensibilité oesophagienne aux niveaux physiologiques de reflux ont toutes été proposées.

HYPOTHÈSE Les enquêteurs ont émis l'hypothèse que l'hypersensibilité viscérale joue un rôle important dans la perception des symptômes. Ceci est suggéré par les paramètres de reflux qui sont habituels dans le nombre physiologique pendant le traitement par IPP.

La naloxone est indiquée pour l'inversion complète de la dépression opioïde, y compris la dépression respiratoire, induite par les opioïdes naturels et synthétiques. La naloxone est également indiquée pour le diagnostic d'un surdosage aigu suspecté ou connu d'opioïdes. Hors AMM, il est également utilisé pour le coma alcoolique, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, la dépendance aux opioïdes et le prurit induit par les narcotiques. Le bromure de méthylnaltrexone (Relistor) est indiqué pour le traitement de la constipation induite par les opioïdes chez les patients atteints d'une maladie avancée qui reçoivent des soins palliatifs, lorsque la réponse au traitement laxatif n'a pas été suffisante.

OBJECTIF L'objectif de l'étude était d'étudier l'effet de la naloxone (administration IV ou IM) et de la méthylnaltrexone (administration sous-cutanée) sur la sensibilité œsophagienne, chez un groupe de volontaires sains afin d'évaluer le rôle des opioïdes endogènes dans la perception des symptômes chez les patients gastro-intestinaux. reflux oesophagien..

MÉTHODES Des études ont été réalisées sur 12 volontaires sains, afin d'avoir suffisamment de données pour comparer les sujets entre eux et pour pouvoir tirer des conclusions. S'agissant de mesures avec des médicaments qui n'ont jamais été testés dans ce domaine de travail, les investigateurs ne disposaient pas d'informations sur la sensibilité œsophagienne après administration de ces différentes substances. En raison de l'expérience antérieure avec ces types de mesures (c.-à-d. stimulation multimodale avec d'autres substances), les investigateurs ont conclu qu'un nombre de 12 volontaires sains était suffisant pour détecter une différence de 30 % avec un niveau de signification de 5 %.

Pour des raisons de sécurité, il était interdit aux sujets de conduire un véhicule ou de travailler avec de la machinerie lourde le jour de l'étude. Chaque sujet qui acceptait de participer était soumis à un examen physique. Les antécédents médicaux ont été relevés et l'utilisation de médicaments a été demandée.

Des études ont été réalisées à l'aide d'une sonde de stimulation œsophagienne multimodale qui permet des stimulations chimiques, mécaniques, électriques et thermiques de l'œsophage en un seul protocole.

Au cours de chaque stimulation, les sujets ont été chargés d'enregistrer la perception des symptômes à l'aide d'un compteur électronique VAS. Cet appareil permet au sujet d'évaluer la perception et la douleur sur une échelle de 0 à 10.

La première perception (VAS=1), le seuil de perception de la douleur (VAS=5) et le seuil de tolérance à la douleur (VAS=7) ont été enregistrés. Tous les types de stimulations oesophagiennes ont été immédiatement arrêtés lorsque le seuil de tolérance à la douleur a été atteint. Au moment où le seuil de tolérance à la douleur était atteint (EVA = 7), il était demandé aux sujets de dessiner la zone de douleur référée, pour identifier où se situait la douleur.

Stimulation thermique La stimulation thermique a été réalisée en faisant recirculer une solution saline (NaCl 0,09%), chauffée par un bain-marie, à travers le ballon monté sur la sonde. La température de stimulation a été régulièrement augmentée en augmentant le débit du bain-marie au ballon. Le débit sera contrôlé par une pompe commandée par ordinateur. Le volume dans le ballon a été maintenu constant à 5 ml pour éviter la stimulation mécanique de l'œsophage.

Un capteur de température présent dans le ballon surveillait en continu la température de stimulation, qui était affichée sur un écran d'ordinateur tout au long de l'étude.

Stimulation mécanique La stimulation mécanique a été réalisée par distension du ballonnet monté sur la sonde. Le flux de solution saline (NaCl 0,09%) dans le ballon, induisant la distension, a été régulé par une pompe contrôlée par ordinateur. Le volume dans le ballon était affiché sur l'écran de l'ordinateur tout au long de la stimulation. Des stimulations mécaniques ont été réalisées avec de l'eau à 37°C, pour éviter la stimulation thermique de l'œsophage.

La stimulation mécanique était précédée d'une période de préconditionnement pendant laquelle le ballon était distendu jusqu'à ce que le seuil de perception de la douleur (EVA=5) soit atteint. Cette période de préconditionnement a été utilisée pour préconditionner le tissu oesophagien et permettre au sujet de s'habituer à la sensation de distension mécanique.

Stimulation électrique La stimulation électrique a été réalisée par 2 électrodes de stimulation montées à proximité du ballonnet. Des impulsions de bloc électrique ont été données à l'aide d'un stimulateur électrique standard. Des impulsions uniques en rafale ont été données avec une durée de 1 ms à 200 Hz. L'amplitude des impulsions a été régulièrement augmentée, avec des pas de 0,5 mA et un intervalle de 15 secondes. L'intensité maximale est limitée à 60 mA, car des études antérieures ont montré une capture auriculaire avec des intensités plus élevées. Une surveillance ECG a été effectuée par mesure de sécurité lors des stimulations électriques de l'œsophage.

Stimulation chimique La stimulation chimique a été effectuée dans l'œsophage distal en perfusant une solution acide (HCl 0,1 N) dans l'œsophage. Les stimulations chimiques ont été contrôlées par une pompe à perfusion péristaltique avec un débit de 2 ml/min.

Administration de naloxone/méthylnaltrexone ou placebo Comme solutions test, de la naloxone (bolus de 0,4 mg suivi d'une perfusion continue de 20 µg/kg/h) ou du bromure de méthylnaltrexone (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administré par voie sous-cutanée) ont été administrés. Lors des séances placebo, une solution physiologique (solution saline 0,9 %) a été administrée en IV et SC. Au fil du temps, chaque participant a reçu un placebo ou de la naloxone ou du bromure de méthylnaltrexone lors de la première session dans une séquence aléatoire. Lors de la deuxième et de la troisième session, le sujet a reçu l'un des autres produits qu'il n'a pas reçu la première fois.

APERÇU DE L'ÉTUDE Après une nuit à jeun, les sujets étaient attendus à l'unité d'endoscopie de l'UZ Gasthuisberg, où l'étude a été réalisée. Trois séances étaient programmées pour chaque sujet : un placebo, une séance de naloxone et une séance de méthylnaltrexone, avec au moins une semaine d'intervalle entre chacune d'elles. Les séances se sont déroulées en double aveugle, en ce qui concerne le placebo ou les médicaments. L'ordre d'administration du placebo et du médicament a été randomisé en tirant des cartes d'une boîte de cartes déterminant la séquence.

Le volontaire a reçu un placebo, de la naloxone ou de la méthylnaltrexone en début de séance.

La sonde de stimulation multimodale était positionnée par la bouche. Après avoir positionné la sonde dans l'œsophage, elle a été fixée au menton et le sujet est resté dans un lit, en position semi-allongée pendant toute la durée de l'étude. La stimulation oesophagienne a été effectuée immédiatement après l'intubation.

Avant le début des stimulations proprement dites, il y avait une période d'adaptation pour les sujets, pour s'habituer à la sensation de la sonde et donner des instructions pour l'utilisation correcte de l'EVA-mètre puisque les scores EVA étaient suivis lors de chaque type de stimulation.

Toutes les stimulations étaient immédiatement arrêtées au moment où le sujet atteignait le seuil de tolérance à la douleur (EVA=7).

ANALYSE La température, le volume et le courant électrique seront mesurés à EVA=1 (première perception), EVA=5 (seuil de perception de la douleur) et EVA=7 (seuil de tolérance à la douleur) et ont été utilisés pour déterminer la sensibilité œsophagienne. La sensibilité oesophagienne pour les quatre stimuli différents (température, mécanique, électrique et chimique) a été comparée entre les trois conditions.