Vliv naloxonu a methylnaltrexonu na citlivost jícnu ve zdraví

ÚVOD Gastroezofageální refluxní choroba (GERD), definovaná jako přítomnost příznaků nebo lézí, které lze přičíst refluxu žaludečního obsahu do jícnu, je v západních společnostech stále převládajícím stavem. Nejtypičtějšími příznaky jsou pálení žáhy a regurgitace, ale GERD se může projevit různými jícnovými a extraezofageálními příznaky (např. chronický kašel).

U lidí je bolest multimodální zážitek složený ze smyslových, fyziologických a psychologických aspektů. Aby se napodobila klinická situace, měly by být experimentální modely založeny na multimodálních testovacích režimech, ve kterých jsou aktivovány různé receptory a mechanismy centrálního nervového systému.

Pokroky v senzorické stimulaci jícnu ukázaly, že typické i atypické symptomy nemusí vznikat pouze z refluxu kyseliny, ale také z refluxních událostí s méně kyselým pH (pH 4-7). U pacientů s GERD se symptomy, které přetrvávají navzdory PPI, je nyní hlavním základním faktorem pokračující slabě kyselý reflux.

Základ pro vznik příznaků během slabě kyselých refluxních příhod zbývá určit, ale citlivost na kyseliny v rozmezí pH 4-7, mechanická distenze (zesílená vzduchem v refluxátu), citlivost na jiné chemické faktory (např. žluč) a přecitlivělost jícnu na fyziologické hladiny refluxu byly navrženy.

HYPOTÉZA Výzkumníci spekulovali, že viscerální hypersenzitivita hraje důležitou roli ve vnímání symptomů. Nasvědčují tomu refluxní parametry, které jsou obvyklé v rámci fyziologického čísla při terapii PPI.

Naloxon je indikován k úplnému zvrácení opioidní deprese, včetně respirační deprese, vyvolané přírodními a syntetickými opioidy. Naloxon je také indikován k diagnostice suspektního nebo známého akutního předávkování opiáty. Mimo označení se také používá při alkoholovém kómatu, Alzheimerově chorobě, schizofrenii, závislosti na opioidech a svědění vyvolaném narkotiky. Methylnaltrexonium-bromid (Relistor) je indikován k léčbě zácpy vyvolané opioidy u pacientů s pokročilým onemocněním, kteří dostávají paliativní péči, kdy odpověď na laxativní léčbu nebyla dostatečná.

CÍL Cílem studie bylo prozkoumat vliv naloxonu (IV nebo IM podání) a metylnaltrexonu (subkutánní podání) na citlivost jícnu na skupině zdravých dobrovolníků za účelem zhodnocení role endogenních opioidů ve vnímání symptomů v gastro- refluxní choroba jícnu..

METODY Studie byly provedeny na 12 zdravých dobrovolnících, abychom měli dostatek dat pro vzájemné porovnání subjektů a aby bylo možné učinit závěry. Vzhledem k tomu, že se jedná o měření s léky, které nebyly v této oblasti nikdy testovány, neměli výzkumníci informace o citlivosti jícnu po podání těchto různých látek. Vzhledem k předchozím zkušenostem s těmito typy měření (např. multimodální stimulace jinými látkami), výzkumníci došli k závěru, že počet 12 zdravých dobrovolníků postačoval k detekci 30% rozdílu s 5% hladinou významnosti.

Z bezpečnostních důvodů bylo subjektům v den studie zakázáno řídit vozidlo nebo pracovat s těžkou technikou. Každý subjekt, který byl ochoten se zúčastnit, byl podroben fyzické zkoušce. Byla odebrána anamnéza a dotazováno na užívání léků.

Studie byly provedeny pomocí multimodální sondy pro stimulaci jícnu, která umožňuje chemickou, mechanickou, elektrickou a tepelnou stimulaci jícnu v jednom jediném protokolu.

Během každé stimulace byly subjekty instruovány, aby zaznamenaly vnímání symptomů pomocí elektronického VAS metru. Toto zařízení umožňuje subjektu škálovat vnímání a bolest na stupnici od 0 do 10.

Byly zaznamenány první percepce (VAS=1), práh vnímání bolesti (VAS=5) a práh tolerance bolesti (VAS=7). Všechny typy stimulace jícnu byly okamžitě ukončeny při dosažení prahu tolerance bolesti. V době, kdy bylo dosaženo prahu tolerance bolesti (VAS=7), byly subjekty požádány, aby nakreslily uvedenou oblast bolesti, aby identifikovaly, kde se bolest nachází.

Tepelná stimulace Tepelná stimulace byla prováděna recirkulací solného roztoku (NaCl 0,09 %), zahřátého vodní lázní, přes balónek namontovaný na sondě. Stimulační teplota se neustále zvyšovala zvyšováním průtoku z vodní lázně do balónku. Průtok bude řízen počítačem ovládaným čerpadlem. Objem v balónku byl udržován konstantní na 5 ml, aby se zabránilo mechanické stimulaci jícnu.

Teplotní senzor přítomný v balónku nepřetržitě monitoroval stimulační teplotu, která byla v průběhu studie zobrazována na displeji počítače.

Mechanická stimulace Mechanická stimulace byla prováděna roztažením balónku namontovaného na sondě. Průtok fyziologického roztoku (NaCl 0,09 %) do balónku, vyvolávající distenzi, byl regulován počítačem řízenou pumpou. Objem v balónku byl zobrazován na obrazovce počítače po celou dobu stimulace. Mechanické stimulace byly prováděny vodou o teplotě 37 °C, aby se zabránilo tepelné stimulaci jícnu.

Mechanické stimulaci předcházela přípravná fáze, během níž byl balónek roztahován, dokud nebylo dosaženo prahu vnímání bolesti (VAS=5). Toto předkondicionační období bylo využito k předběžnému ošetření tkáně jícnu a k tomu, aby si subjekt mohl zvyknout na pocit mechanického roztažení.

Elektrická stimulace Elektrická stimulace byla prováděna pomocí 2 stimulačních elektrod namontovaných proximálně k balónku. Elektrické blokové impulsy byly vydávány za použití standardního elektrického stimulátoru. Byly dány jednotlivé burst pulsy s trváním 1 ms při 200 Hz. Amplituda pulzů se plynule zvyšovala s kroky 0,5 mA a intervalem 15 sekund. Maximální intenzita je omezena na 60 mA, protože předchozí studie prokázaly atriální záchyt s vyššími intenzitami. Monitorování EKG bylo prováděno jako bezpečnostní opatření při elektrických stimulacích jícnu.

Chemická stimulace Chemická stimulace byla provedena v distálním jícnu infuzí kyselého roztoku (HCl 0,1N) do jícnu. Chemické stimulace byly řízeny peristaltickou infuzní pumpou s průtokem 2 ml/min.

Podávání naloxonu/methylnaltrexonu nebo placeba Jako testovací roztoky byly podávány naloxon (bolus 0,4 mg následovaný kontinuální infuzí 20 ug/kg/h) nebo methylnaltrexon bromid (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml podaný subkutánně). Během placeba byl podáván fyziologický roztok (0,9% fyziologický roztok) IV a SC. V průběhu času dostal každý účastník placebo nebo naloxon nebo methylnaltrexon bromid v první relaci v náhodném pořadí. Ve druhém a třetím sezení subjekt obdržel jeden z dalších produktů, které nedostal poprvé.

PŘEHLED STUDIE Po nočním hladovění byly subjekty očekávány na endoskopické jednotce UZ Gasthuisberg, kde byla studie provedena. Pro každý subjekt byly naplánovány tři sezení: jedno placebo, jedno naloxonové sezení a jedno metylnaltrexonové sezení s alespoň týdenním intervalem mezi každým z nich. Sezení probíhala dvojitě slepým způsobem, pokud jde o placebo nebo léky. Pořadí podávání placeba a léku bylo randomizováno vytažením karet z krabice karet určujících sekvenci.

Dobrovolník dostal na začátku sezení placebo, naloxon nebo metylnaltrexon.

Multimodální stimulační sonda byla umístěna přes ústa. Poté, co byla sonda umístěna do jícnu, byla fixována k bradě a subjekt zůstal na lůžku v pololehu po celou dobu studie. Ihned po intubaci byla provedena stimulace jícnu.

Před zahájením samotných stimulací nastala doba adaptace pro subjekty, aby si zvykly na pocit sondy a poskytly pokyny pro správné použití měřiče VAS, protože skóre VAS bylo sledováno během každého typu stimulace.

Všechny stimulace byly okamžitě zastaveny v okamžiku, kdy subjekt dosáhl prahu tolerance bolesti (VAS=7).

ANALÝZA Teplota, objem a elektrický proud budou měřeny při VAS=1 (první vjem), VAS=5 (práh vnímání bolesti) a VAS=7 (práh tolerance bolesti) a byly použity ke stanovení citlivosti jícnu. Citlivost jícnu na čtyři různé stimuly (teplotní, mechanický, elektrický a chemický) byla porovnána mezi třemi stavy.