Effekten af ​​naloxon og methylnaltrexon på esophageal følsomhed i sundhed

INTRODUKTION Gastroøsofageal reflukssygdom (GERD), defineret som tilstedeværelsen af ​​symptomer eller læsioner, der kan tilskrives tilbagesvaling af maveindhold i spiserøret, er en stadig mere udbredt tilstand i vestlige samfund. De mest typiske symptomer er halsbrand og opstød, men GERD kan manifestere sig gennem en række forskellige esophageale og ekstra-esophageale symptomer (f. kronisk hoste).

Hos mennesker er smerte en multimodal oplevelse sammensat af sensoriske, fysiologiske og psykologiske aspekter. For at efterligne den kliniske situation bør eksperimentelle modeller baseres på multimodale testregimer, hvor forskellige receptorer og centralnervesystemets mekanismer aktiveres.

Fremskridt inden for esophageal sensorisk stimulering har fastslået, at både typiske og atypiske symptomer ikke kun kan opstå fra sur refluks, men også fra reflukshændelser med mindre sur pH (pH 4-7). Hos GERD-patienter med symptomer, der fortsætter på trods af PPI'er, er vedvarende svagt sur refluks nu veletableret som den vigtigste underliggende faktor.

Grundlaget for generering af symptomer under svagt sure tilbagesvalingshændelser er endnu ikke fastlagt, men syrefølsomhed i pH-området 4-7, mekanisk udspilning (forstærket af luft i reflukseren), følsomhed over for andre kemiske faktorer (f.eks. galde) og esophageal overfølsomhed over for fysiologiske niveauer af refluks er alle blevet foreslået.

HYPOTESE Forskerne spekulerede i, at visceral overfølsomhed spiller en vigtig rolle i symptomopfattelsen. Dette antydes af refluksparametrene, der er sædvanlige inden for det fysiologiske tal under PPI-behandling.

Naloxon er indiceret til fuldstændig reversering af opioiddepression, inklusive respirationsdepression, induceret af naturlige og syntetiske opioider. Naloxon er også indiceret til diagnosticering af formodet eller kendt akut opiodoverdosering. Off label bruges også til alkoholisk koma, Alzheimers sygdom, skizofreni, opioidafhængighed og narkotisk induceret kløe. Methylnaltrexonbromid (Relistor) er indiceret til behandling af opioid-induceret obstipation hos patienter med fremskreden sygdom, som modtager palliativ behandling, når respons på afføringsbehandling ikke har været tilstrækkelig.

MÅL Formålet med undersøgelsen var at undersøge effekten af ​​naloxon (IV eller IM administration) og methylnaltrexon (subkutan administration) på esophageal sensitivitet hos en gruppe af raske frivillige for at evaluere rollen af ​​endogene opioder i symptomopfattelse i gastro- esophageal refluks sygdom..

METODER Undersøgelser blev udført med 12 raske frivillige for at have tilstrækkelige data til at sammenligne forsøgspersoner indbyrdes og for at kunne drage konklusioner. Da det drejer sig om målinger med lægemidler, der aldrig er blevet testet inden for dette arbejdsområde, havde efterforskerne ikke information om esophageal følsomhed efter indgivelse af disse forskellige stoffer. På grund af tidligere erfaring med disse typer målinger (dvs. multimodal stimulering med andre stoffer), konkluderede efterforskerne, at et antal på 12 raske frivillige var tilstrækkeligt til at påvise en 30 % forskel med et signifikansniveau på 5 %.

Af sikkerhedsmæssige årsager blev forsøgspersoner forbudt at køre et køretøj eller arbejde med tunge maskiner på undersøgelsesdagen. Hvert forsøgsperson, der var villig til at deltage, blev underkastet en fysisk undersøgelse. Sygehistorie blev taget og brug af medicin blev forespurgt.

Undersøgelser blev udført ved hjælp af en multimodal esophageal stimulation sonde, som tillader kemiske, mekaniske, elektriske og termiske stimuleringer af esophagus i én enkelt protokol.

Under hver stimulering blev forsøgspersonerne instrueret i at registrere opfattelse af symptomer ved hjælp af et elektronisk VAS-meter. Denne enhed giver individet mulighed for at skalere opfattelse og smerte på en skala fra 0 til 10.

Første perception (VAS=1), smerteopfattelsestærskel (VAS=5) og smertetolerancetærskel (VAS=7) blev registreret. Alle typer af esophageal stimulationer blev øjeblikkeligt afsluttet, når smertetolerancetærsklen var nået. På det tidspunkt, hvor smertetolerancetærsklen blev nået (VAS=7), blev forsøgspersonerne bedt om at tegne det refererede smerteområde for at identificere, hvor smerten var lokaliseret.

Termisk stimulation Termisk stimulering blev udført ved at recirkulere en saltvandsopløsning (NaCl 0,09%), opvarmet af et vandbad, gennem ballonen monteret på sonden. Stimuleringstemperaturen blev støt forøget ved at øge strømningshastigheden fra vandbadet til ballonen. Flowhastigheden vil blive styret af en computerdrevet pumpe. Volumenet i ballonen blev holdt konstant på 5 ml for at undgå mekanisk stimulering af spiserøret.

En temperatursensor til stede i ballonen overvågede konstant stimulationstemperaturen, som blev vist på en computerskærm under hele undersøgelsen.

Mekanisk stimulering Mekanisk stimulering blev udført ved udspilning af ballonen monteret på sonden. Strømmen af ​​saltvand (NaCl 0,09%) ind i ballonen, hvilket inducerede udspilningen, blev reguleret af en computerstyret pumpe. Volumen i ballonen blev vist på computerskærmen under hele stimulationen. Mekaniske stimulationer blev udført med vand på 37°C for at undgå termisk stimulering af spiserøret.

Mekanisk stimulering blev forudgået af en prækonditioneringsperiode, hvor ballonen blev udspilet, indtil smerteopfattelsestærsklen (VAS=5) blev nået. Denne prækonditioneringsperiode blev brugt til at prækonditionere det esophageale væv og til at give individet mulighed for at vænne sig til følelsen af ​​mekanisk udspilning.

Elektrisk stimulation Elektrisk stimulation blev udført af 2 stimulationselektroder monteret proksimalt i forhold til ballonen. Elektriske blokimpulser blev givet ved anvendelse af en standard elektrisk stimulator. Enkelte burst-impulser blev givet med en varighed på 1 ms ved 200 Hz. Amplituden af ​​pulserne blev støt forøget med trin på 0,5 mA og et interval på 15 sek. Den maksimale intensitet er begrænset til 60 mA, da tidligere undersøgelser har vist atriel indfangning med højere intensiteter. EKG-monitorering blev udført som en sikkerhedsforanstaltning under de elektriske stimuleringer af spiserøret.

Kemisk stimulering Kemisk stimulering blev udført i distal esophagus ved infusion af en sur opløsning (HCl 0,1 N) i esophagus. Kemiske stimulationer blev styret af en peristaltisk infusionspumpe med en flowhastighed på 2 ml/min.

Naloxon/Methylnaltrexon eller placebo-administration Som testopløsninger blev naloxon (bolus på 0,4 mg efterfulgt af kontinuerlig infusion 20 µg/kg/time) eller methylnaltrexonbromid (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administreret subkutant) administreret. Under placebo-sessioner blev en fysiologisk opløsning (saltvand 0,9%) administreret IV og SC. Over tid fik hver deltager placebo eller naloxon eller methylnaltrexonbromid i den første session i en tilfældig rækkefølge. I anden og tredje session modtog forsøgspersonen et af de andre produkter, som han/hun ikke modtog første gang.

UNDERSØGELSESOVERSIGT Efter en nats hurtige forsøgspersoner ventede man på endoskopienheden på UZ Gasthuisberg, hvor undersøgelsen blev udført. Tre sessioner var planlagt for hvert forsøgsperson: en placebo-, en naloxon-session og en methylnaltrexon-session med mindst en uges interval mellem hver af dem. Sessioner blev kørt på en dobbeltblind måde, hvad angår placebo eller medicin. Rækkefølgen af ​​placebo- og lægemiddeladministration blev randomiseret ved at trække kort fra en kasse med kort, der bestemmer rækkefølgen.

Den frivillige modtog placebo, naloxon eller methylnaltrexon i begyndelsen af ​​sessionen.

Den multimodale stimulationssonde blev placeret gennem munden. Efter at sonden var anbragt i spiserøret, blev den fikseret til hagen, og forsøgspersonen forblev i en seng, i halvt liggende stilling i hele undersøgelsesperioden. Spiserørstimulation blev udført umiddelbart efter intubation.

Inden de egentlige stimuleringer startede, var der en tilpasningsperiode for forsøgspersonerne, for at vænne sig til følelsen af ​​sonden og for at give instruktioner til korrekt brug af VAS-måleren, da VAS-score blev overvåget under hver type stimulation.

Alle stimuleringer blev øjeblikkeligt stoppet i det øjeblik, hvor forsøgspersonen nåede smertetolerancetærsklen (VAS=7).

ANALYSE Temperatur, volumen og elektrisk strøm vil blive målt ved VAS=1 (første perception), VAS=5 (smerteopfattelsestærskel) og VAS=7 (smertetolerancetærskel) og blev brugt til at bestemme esophageal følsomhed. Spiserørets følsomhed for de fire forskellige stimuli (temperatur, mekanisk, elektrisk og kemisk) blev sammenlignet mellem de tre tilstande.