O efeito da naloxona e da metilnaltrexona na sensibilidade esofágica na saúde

INTRODUÇÃO A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), definida como a presença de sintomas ou lesões que podem ser atribuídas ao refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago, é uma condição cada vez mais prevalente nas sociedades ocidentais. Os sintomas mais típicos são azia e regurgitação, mas a DRGE pode manifestar-se através de uma variedade de sintomas esofágicos e extra-esofágicos (p. Tosse crônica).

Em humanos, a dor é uma experiência multimodal composta de aspectos sensoriais, fisiológicos e psicológicos. A fim de mimetizar a situação clínica, os modelos experimentais devem ser baseados em regimes de testes multimodais nos quais diferentes receptores e mecanismos do sistema nervoso central são ativados.

Avanços na estimulação sensorial esofágica estabeleceram que sintomas típicos e atípicos podem surgir não apenas do refluxo ácido, mas também de eventos de refluxo com pH menos ácido (pH 4-7). Em pacientes com DRGE com sintomas que persistem apesar dos IBPs, o refluxo ácido fracamente contínuo está bem estabelecido como o principal fator subjacente.

A base para a geração de sintomas durante eventos de refluxo fracamente ácido ainda precisa ser determinada, mas a sensibilidade ácida na faixa de pH 4-7, distensão mecânica (aumentada pelo ar no refluxo), sensibilidade a outros fatores químicos (por exemplo, bile) e hipersensibilidade esofágica a níveis fisiológicos de refluxo.

HIPÓTESE Os investigadores especularam que a hipersensibilidade visceral desempenha um papel importante na percepção dos sintomas. Isso é sugerido pelos parâmetros de refluxo que são usuais dentro do número fisiológico durante a terapia com IBP.

A naloxona é indicada para a reversão completa da depressão causada por opioides, incluindo a depressão respiratória induzida por opioides naturais e sintéticos. A naloxona também é indicada para o diagnóstico de superdosagem aguda suspeita ou conhecida de opioides. Off label também é usado para coma alcoólico, doença de Alzheimer, esquizofrenia, dependência de opioides e prurido induzido por narcóticos. O brometo de metilnaltrexona (Relistor) é indicado para o tratamento da constipação induzida por opioides em pacientes com doença avançada que estão recebendo cuidados paliativos, quando a resposta à terapia laxante não foi suficiente.

OBJETIVO O objetivo do estudo foi investigar o efeito da naloxona (administração IV ou IM) e da metilnaltrexona (administração subcutânea) na sensibilidade esofágica, em um grupo de voluntários saudáveis, a fim de avaliar o papel dos opióides endógenos na percepção dos sintomas gastrointestinais. doença do refluxo esofágico..

MÉTODOS Os estudos foram realizados em 12 voluntários saudáveis, para ter dados suficientes para comparar assuntos mútuos e poder tirar conclusões. Como se trata de medições com drogas que nunca foram testadas neste campo de trabalho, os pesquisadores não tiveram informações sobre a sensibilidade esofágica após a administração dessas diferentes substâncias. Devido à experiência anterior com esses tipos de medições (i.c. estimulação multimodal com outras substâncias), os investigadores concluíram que um número de 12 voluntários saudáveis ​​era suficiente para detectar uma diferença de 30% com um nível de significância de 5%.

Por razões de segurança, os indivíduos foram proibidos de dirigir veículos ou trabalhar com máquinas pesadas no dia do estudo. Cada sujeito que se dispôs a participar foi submetido a um exame físico. A anamnese foi realizada e o uso de medicamentos foi questionado.

Os estudos foram realizados utilizando uma sonda de estimulação esofágica multimodal que permite a estimulação química, mecânica, elétrica e térmica do esôfago em um único protocolo.

Durante cada estimulação, os sujeitos foram instruídos a registrar a percepção dos sintomas usando um medidor VAS eletrônico. Este dispositivo permite ao sujeito dimensionar a percepção e a dor em uma escala de 0 a 10.

Primeira percepção (VAS=1), limiar de percepção da dor (VAS=5) e limiar de tolerância à dor (VAS=7) foram registrados. Todos os tipos de estimulação esofágica foram imediatamente interrompidos quando o limiar de tolerância à dor foi atingido. No momento em que o limiar de tolerância à dor foi atingido (EVA=7), os sujeitos foram solicitados a desenhar a área de dor referida, para identificar onde a dor estava localizada.

Estimulação térmica A estimulação térmica foi realizada pela recirculação de solução salina (NaCl 0,09%), aquecida em banho-maria, através do balão montado na sonda. A temperatura de estimulação foi aumentada constantemente aumentando a taxa de fluxo do banho-maria para o balão. A taxa de fluxo será controlada por uma bomba operada por computador. O volume do balão foi mantido constante em 5ml para evitar a estimulação mecânica do esôfago.

Um sensor de temperatura presente no balão monitorava continuamente a temperatura de estimulação, que era exibida em uma tela de computador durante todo o estudo.

Estimulação mecânica A estimulação mecânica foi realizada pela distensão do balão montado na sonda. O fluxo de solução salina (NaCl 0,09%) para dentro do balão, induzindo a distensão, foi regulado por uma bomba controlada por computador. O volume do balão foi exibido na tela do computador durante toda a estimulação. As estimulações mecânicas foram realizadas com água a 37°C, para evitar a estimulação térmica do esôfago.

A estimulação mecânica foi precedida por um período de pré-condicionamento durante o qual o balão foi distendido até que o limiar de percepção de dor (EVA=5) fosse atingido. Este período de pré-condicionamento foi usado para pré-condicionar o tecido esofágico e permitir que o sujeito se acostumasse com a sensação de distensão mecânica.

Estimulação elétrica A estimulação elétrica foi realizada por 2 eletrodos de estimulação montados proximalmente ao balão. Os pulsos de bloqueio elétrico foram dados usando um estimulador elétrico padrão. Pulsos de rajada única foram dados com duração de 1ms a 200Hz. A amplitude dos pulsos foi aumentada constantemente, com passos de 0,5mA e um intervalo de 15seg. A intensidade máxima é limitada a 60 mA, pois estudos anteriores mostraram captação atrial com intensidades maiores. A monitorização do ECG foi realizada como medida de segurança durante as estimulações elétricas do esôfago.

Estimulação química A estimulação química foi realizada no esôfago distal por meio da infusão de uma solução ácida (HCl 0,1 N) no esôfago. As estimulações químicas foram controladas por uma bomba de infusão peristáltica com fluxo de 2ml/min.

Administração de naloxona/metilnaltrexona ou placebo Como soluções de teste, foram administrados naloxona (bolus de 0,4 mg seguido por infusão contínua de 20 µg/kg/h) ou brometo de metilnaltrexona (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml administrado por via subcutânea). Durante as sessões de placebo, uma solução fisiológica (soro fisiológico 0,9%) foi administrada IV e SC. Ao longo do tempo, cada participante recebeu placebo ou naloxona ou brometo de metilnaltrexona na primeira sessão em uma sequência aleatória. Na segunda e terceira sessão, o sujeito recebeu um dos outros produtos que não recebeu na primeira vez.

ESBOÇO DO ESTUDO Após um jejum noturno, os participantes eram esperados na unidade de endoscopia da UZ Gasthuisberg, onde o estudo foi realizado. Foram agendadas três sessões para cada sujeito: uma sessão de placebo, uma sessão de naloxona e uma sessão de metilnaltrexona, com pelo menos uma semana de intervalo entre cada uma delas. As sessões foram realizadas de forma duplo-cega, no que diz respeito ao placebo ou drogas. A ordem de administração do placebo e do fármaco foi randomizada retirando cartões de uma caixa de cartões determinando a sequência.

O voluntário recebeu placebo, naloxona ou metilnaltrexona no início da sessão.

A sonda de estimulação multimodal foi posicionada pela boca. Após o posicionamento da sonda no esôfago, esta foi fixada no queixo e o sujeito permaneceu em uma cama, em posição semi-reclinada durante todo o período do estudo. A estimulação esofágica foi realizada imediatamente após a intubação.

Antes do início das estimulações propriamente ditas, houve um período de adaptação dos sujeitos, para que se acostumassem com a sensação da sonda e fornecessem instruções para o uso correto do medidor VAS, pois os escores VAS eram monitorados durante cada tipo de estimulação.

Todas as estimulações foram imediatamente interrompidas no momento em que o sujeito atingiu o limiar de tolerância à dor (EVA=7).

ANÁLISE Temperatura, volume e corrente elétrica serão medidos em VAS=1 (primeira percepção), VAS=5 (limiar de percepção da dor) e VAS=7 (limiar de tolerância à dor) e foram utilizados para determinar a sensibilidade esofágica. A sensibilidade esofágica para os quatro diferentes estímulos (temperatura, mecânica, elétrica e química) foi comparada entre as três condições.