Die Wirkung von Naloxon und Methylnaltrexon auf die Empfindlichkeit der Speiseröhre in der Gesundheit

EINFÜHRUNG Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD), definiert als das Vorhandensein von Symptomen oder Läsionen, die auf den Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre zurückzuführen sind, ist eine zunehmend verbreitete Erkrankung in westlichen Gesellschaften. Die typischsten Symptome sind Sodbrennen und Aufstoßen, aber GERD kann sich durch eine Vielzahl von ösophagealen und extraösophagealen Symptomen äußern (z. Chronischer Husten).

Beim Menschen ist Schmerz eine multimodale Erfahrung, die sich aus sensorischen, physiologischen und psychologischen Aspekten zusammensetzt. Um die klinische Situation nachzuahmen, sollten experimentelle Modelle auf multimodalen Testschemata basieren, bei denen verschiedene Rezeptoren und Mechanismen des zentralen Nervensystems aktiviert werden.

Fortschritte bei der sensorischen Stimulation der Speiseröhre haben gezeigt, dass sowohl typische als auch atypische Symptome nicht nur durch sauren Reflux entstehen können, sondern auch durch Reflux-Ereignisse mit weniger saurem pH-Wert (pH 4-7). Bei GERD-Patienten mit Symptomen, die trotz PPI fortbestehen, ist ein andauernder schwach saurer Reflux nun als Hauptursache bekannt.

Die Grundlage für die Symptombildung bei schwach saurem Reflux muss noch bestimmt werden, aber Säureempfindlichkeit im pH-Bereich 4-7, mechanische Dehnung (verstärkt durch Luft im Refluxat), Empfindlichkeit gegenüber anderen chemischen Faktoren (z. Galle) und ösophageale Überempfindlichkeit gegenüber physiologischem Reflux wurden alle vorgeschlagen.

HYPOTHESE Die Forscher spekulierten, dass viszerale Überempfindlichkeit eine wichtige Rolle bei der Symptomwahrnehmung spielt. Dafür sprechen die Refluxparameter, die während der PPI-Therapie im Rahmen der physiologischen Zahl üblich sind.

Naloxon ist indiziert zur vollständigen Aufhebung einer durch natürliche und synthetische Opioide induzierten Opioiddepression, einschließlich Atemdepression. Naloxon ist auch angezeigt zur Diagnose einer vermuteten oder bekannten akuten Opioid-Überdosierung. Off-Label wird es auch bei alkoholischem Koma, Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie, Opioidabhängigkeit und narkotikainduziertem Juckreiz eingesetzt. Methylnaltrexoniumbromid (Relistor) ist indiziert zur Behandlung von opioidinduzierter Obstipation bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, die Palliativpflege erhalten, wenn das Ansprechen auf eine Abführmitteltherapie nicht ausreichend war.

ZIEL Das Ziel der Studie war die Untersuchung der Wirkung von Naloxon (i.v.- oder i.m.-Verabreichung) und Methylnaltrexon (subkutane Verabreichung) auf die ösophageale Empfindlichkeit bei einer Gruppe gesunder Probanden, um die Rolle endogener Opioide bei der Symptomwahrnehmung bei Magen-Darm-Beschwerden zu bewerten. Refluxkrankheit der Speiseröhre..

METHODEN Studien wurden an 12 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um genügend Daten zu haben, um die Probanden miteinander zu vergleichen und Schlussfolgerungen ziehen zu können. Da es sich um Messungen mit Medikamenten handelt, die in diesem Arbeitsgebiet nie getestet wurden, lagen den Untersuchern keine Informationen zur Empfindlichkeit der Speiseröhre nach Verabreichung dieser verschiedenen Substanzen vor. Aufgrund früherer Erfahrungen mit dieser Art von Messungen (z. multimodale Stimulation mit anderen Substanzen) kamen die Forscher zu dem Schluss, dass eine Anzahl von 12 gesunden Probanden ausreicht, um einen Unterschied von 30 % mit einem Signifikanzniveau von 5 % nachzuweisen.

Aus Sicherheitsgründen war es den Probanden am Tag der Studie untersagt, ein Fahrzeug zu fahren oder mit schweren Maschinen zu arbeiten. Jeder Proband, der zur Teilnahme bereit war, wurde einer körperlichen Untersuchung unterzogen. Die Anamnese wurde erhoben und der Einsatz von Medikamenten erfragt.

Die Studien wurden mit einer multimodalen Ösophagus-Stimulationssonde durchgeführt, die chemische, mechanische, elektrische und thermische Stimulationen der Speiseröhre in einem einzigen Protokoll ermöglicht.

Während jeder Stimulation wurden die Probanden angewiesen, die Wahrnehmung der Symptome mit einem elektronischen VAS-Messgerät aufzuzeichnen. Dieses Gerät ermöglicht es dem Probanden, Wahrnehmung und Schmerz auf einer Skala von 0 bis 10 zu skalieren.

Erste Wahrnehmung (VAS=1), Schmerzwahrnehmungsschwelle (VAS=5) und Schmerztoleranzschwelle (VAS=7) wurden aufgezeichnet. Alle Arten von ösophagealen Stimulationen wurden sofort beendet, wenn die Schmerztoleranzschwelle erreicht wurde. Zum Zeitpunkt des Erreichens der Schmerztoleranzschwelle (VAS = 7) wurden die Probanden gebeten, den betreffenden Schmerzbereich zu zeichnen, um festzustellen, wo der Schmerz lokalisiert war.

Thermische Stimulation Die thermische Stimulation wurde durchgeführt, indem eine Salzlösung (NaCl 0,09 %), erhitzt durch ein Wasserbad, durch den an der Sonde angebrachten Ballon rezirkuliert wurde. Die Stimulationstemperatur wurde stetig erhöht, indem die Flussrate vom Wasserbad zum Ballon erhöht wurde. Die Durchflussrate wird durch eine computergesteuerte Pumpe gesteuert. Das Volumen im Ballon wurde konstant bei 5 ml gehalten, um eine mechanische Stimulation der Speiseröhre zu vermeiden.

Ein im Ballon vorhandener Temperatursensor überwachte kontinuierlich die Stimulationstemperatur, die während der gesamten Studie auf einem Computerdisplay angezeigt wurde.

Mechanische Stimulation Die mechanische Stimulation wurde durch Dehnung des an der Sonde befestigten Ballons durchgeführt. Der Fluss von Kochsalzlösung (NaCl 0,09 %) in den Ballon, der die Ausdehnung induziert, wurde durch eine computergesteuerte Pumpe reguliert. Das Volumen im Ballon wurde während der gesamten Stimulation auf dem Computerbildschirm angezeigt. Mechanische Stimulationen wurden mit Wasser von 37°C durchgeführt, um eine thermische Stimulation der Speiseröhre zu vermeiden.

Der mechanischen Stimulation ging eine Vorkonditionierungsperiode voraus, während der der Ballon gedehnt wurde, bis die Schmerzwahrnehmungsschwelle (VAS = 5) erreicht war. Diese Vorkonditionierungsperiode wurde verwendet, um das Ösophagusgewebe vorzukonditionieren und es dem Probanden zu ermöglichen, sich an das Gefühl der mechanischen Dehnung zu gewöhnen.

Elektrische Stimulation Die elektrische Stimulation wurde durch 2 Stimulationselektroden durchgeführt, die proximal zum Ballon angebracht waren. Unter Verwendung eines standardmäßigen elektrischen Stimulators wurden elektrische Blockimpulse gegeben. Es wurden einzelne Burst-Impulse mit einer Dauer von 1 ms bei 200 Hz gegeben. Die Amplitude der Impulse wurde stetig erhöht, mit Schritten von 0,5 mA und einem Intervall von 15 Sekunden. Die maximale Intensität ist auf 60 mA begrenzt, da frühere Studien atriales Capture mit höheren Intensitäten gezeigt haben. Als Sicherheitsmaßnahme wurde während der elektrischen Stimulation der Speiseröhre eine EKG-Überwachung durchgeführt.

Chemische Stimulation Die chemische Stimulation wurde im distalen Ösophagus durchgeführt, indem eine saure Lösung (HCl 0,1 N) in den Ösophagus infundiert wurde. Chemische Stimulationen wurden durch eine peristaltische Infusionspumpe mit einer Flussrate von 2 ml/min gesteuert.

Verabreichung von Naloxon/Methylnaltrexon oder Placebo Als Testlösungen wurden Naloxon (Bolus von 0,4 mg, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 20 &mgr;g/kg/h) oder Methylnaltrexonbromid (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml subkutan verabreicht) verabreicht. Während der Placebo-Sitzungen wurde eine physiologische Lösung (Kochsalzlösung 0,9 %) IV und SC verabreicht. Im Laufe der Zeit erhielt jeder Teilnehmer in der ersten Sitzung in zufälliger Reihenfolge Placebo oder Naloxon oder Methylnaltrexoniumbromid. In der zweiten und dritten Sitzung erhielt der Proband eines der anderen Produkte, das er/sie beim ersten Mal nicht erhalten hatte.

STUDIENÜBERSICHT Nach einer schnellen Nacht wurden die Probanden in der Endoskopieabteilung des UZ Gasthuisberg erwartet, wo die Studie durchgeführt wurde. Für jede Versuchsperson wurden drei Sitzungen angesetzt: eine Placebo-, eine Naloxon- und eine Methylnaltrexon-Sitzung, jeweils mit einem Abstand von mindestens einer Woche. Die Sitzungen wurden doppelblind durchgeführt, soweit es das Placebo oder die Medikamente betrifft. Die Reihenfolge der Placebo- und Arzneimittelverabreichung wurde randomisiert, indem Karten aus einer Kartenschachtel gezogen wurden, um die Reihenfolge zu bestimmen.

Der Freiwillige erhielt zu Beginn der Sitzung Placebo, Naloxon oder Methylnaltrexon.

Die multimodale Stimulationssonde wurde durch den Mund positioniert. Nachdem die Sonde in der Speiseröhre positioniert war, wurde sie am Kinn befestigt und die Testperson blieb während der gesamten Studiendauer in einem Bett in halb liegender Position. Ösophagus-Stimulation wurde unmittelbar nach der Intubation durchgeführt.

Bevor die eigentlichen Stimulationen begannen, gab es eine Anpassungsphase für die Probanden, um sich an das Gefühl der Sonde zu gewöhnen und Anweisungen für die korrekte Verwendung des VAS-Messgeräts zu geben, da die VAS-Scores während jeder Art von Stimulation überwacht wurden.

Alle Stimulationen wurden sofort gestoppt, sobald die Versuchsperson die Schmerztoleranzschwelle (VAS = 7) erreichte.

ANALYSE Temperatur, Volumen und elektrischer Strom werden bei VAS = 1 (erste Wahrnehmung), VAS = 5 (Schmerzwahrnehmungsschwelle) und VAS = 7 (Schmerztoleranzschwelle) gemessen und wurden verwendet, um die Empfindlichkeit der Speiseröhre zu bestimmen. Die Empfindlichkeit der Speiseröhre für die vier verschiedenen Reize (Temperatur, mechanische, elektrische und chemische) wurden zwischen den drei Bedingungen verglichen.