L'effetto del naloxone e del metilnaltrexone sulla sensibilità esofagea nella salute

INTRODUZIONE La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), definita come la presenza di sintomi o lesioni attribuibili al reflusso del contenuto gastrico nell'esofago, è una condizione sempre più diffusa nelle società occidentali. I sintomi più tipici sono il bruciore di stomaco e il rigurgito, ma la GERD può manifestarsi attraverso una varietà di sintomi esofagei ed extra-esofagei (ad es. tosse cronica).

Negli esseri umani, il dolore è un'esperienza multimodale composta da aspetti sensoriali, fisiologici e psicologici. Per imitare la situazione clinica, i modelli sperimentali dovrebbero essere basati su regimi di test multimodali in cui vengono attivati ​​diversi recettori e meccanismi del sistema nervoso centrale.

I progressi nella stimolazione sensoriale esofagea hanno stabilito che sia i sintomi tipici che quelli atipici possono derivare non solo da reflusso acido, ma anche da eventi di reflusso con pH meno acido (pH 4-7). Nei pazienti con GERD con sintomi che persistono nonostante gli IPP, il reflusso debolmente acido in corso è ormai ben consolidato come il principale fattore sottostante.

Resta da determinare la base per la generazione dei sintomi durante eventi di reflusso debolmente acido, ma la sensibilità all'acido nell'intervallo di pH 4-7, la distensione meccanica (aumentata dall'aria nel reflusso), la sensibilità ad altri fattori chimici (ad es. bile) e l'ipersensibilità esofagea ai livelli fisiologici di reflusso sono stati tutti proposti.

IPOTESI I ricercatori hanno ipotizzato che l'ipersensibilità viscerale giochi un ruolo importante nella percezione dei sintomi. Ciò è suggerito dai parametri di reflusso che sono usuali all'interno del numero fisiologico durante la terapia con PPI.

Il naloxone è indicato per la completa inversione della depressione da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria, indotta da oppioidi naturali e sintetici. Il naloxone è anche indicato per la diagnosi di sovradosaggio acuto da oppiacei sospetto o noto. Off label è utilizzato anche per il coma alcolico, il morbo di Alzheimer, la schizofrenia, la dipendenza da oppiacei e il prurito indotto da stupefacenti. Metilnaltrexone bromuro (Relistor) è indicato per il trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti con malattia avanzata che ricevono cure palliative, quando la risposta alla terapia lassativa non è stata sufficiente.

SCOPO Lo scopo dello studio era di indagare l'effetto del naloxone (somministrazione EV o IM) e del metilnaltrexone (somministrazione sottocutanea) sulla sensibilità esofagea, in un gruppo di volontari sani al fine di valutare il ruolo degli oppiodi endogeni nella percezione dei sintomi nella gastro- malattia da reflusso esofageo..

METODI Gli studi sono stati eseguiti su 12 volontari sani, per disporre di dati sufficienti per confrontare i soggetti tra loro e poter trarre conclusioni. Poiché si tratta di misurazioni con farmaci che non sono mai stati testati in questo campo di lavoro, i ricercatori non avevano informazioni sulla sensibilità esofagea dopo la somministrazione di queste diverse sostanze. A causa della precedente esperienza con questi tipi di misurazioni (i.c. stimolazione multimodale con altre sostanze), i ricercatori hanno concluso che un numero di 12 volontari sani era sufficiente per rilevare una differenza del 30% con un livello di significatività del 5%.

Per motivi di sicurezza, ai soggetti era vietato guidare un veicolo o lavorare con macchinari pesanti il ​​giorno dello studio. Ogni soggetto che era disposto a partecipare è stato sottoposto a un esame fisico. È stata presa la storia medica ed è stato indagato l'uso di farmaci.

Gli studi sono stati eseguiti utilizzando una sonda di stimolazione esofagea multimodale che consente stimolazioni chimiche, meccaniche, elettriche e termiche dell'esofago in un unico protocollo.

Durante ogni stimolazione, i soggetti sono stati istruiti a registrare la percezione dei sintomi utilizzando un misuratore VAS elettronico. Questo dispositivo consente al soggetto di scalare la percezione e il dolore su una scala da 0 a 10.

Sono state registrate la prima percezione (VAS=1), la soglia di percezione del dolore (VAS=5) e la soglia di tolleranza al dolore (VAS=7). Tutti i tipi di stimolazione esofagea sono stati immediatamente interrotti quando è stata raggiunta la soglia di tolleranza al dolore. Al raggiungimento della soglia di tolleranza al dolore (VAS=7), ai soggetti è stato chiesto di disegnare l'area del dolore riferita, per identificare dove era localizzato il dolore.

Stimolazione termica La stimolazione termica è stata eseguita facendo ricircolare una soluzione salina (NaCl 0,09%), riscaldata a bagnomaria, attraverso il palloncino montato sulla sonda. La temperatura di stimolazione è stata costantemente aumentata aumentando la portata dal bagno d'acqua al palloncino. La portata sarà controllata da una pompa azionata da computer. Il volume nel palloncino è stato mantenuto costante a 5 ml per evitare la stimolazione meccanica dell'esofago.

Un sensore di temperatura presente nel pallone monitorava continuamente la temperatura di stimolazione, che veniva visualizzata sul display di un computer durante tutto lo studio.

Stimolazione meccanica La stimolazione meccanica è stata eseguita mediante distensione del palloncino montato sulla sonda. Il flusso di soluzione salina (NaCl 0,09%) nel pallone, che induce la distensione, è stato regolato da una pompa controllata da computer. Il volume nel palloncino è stato visualizzato sullo schermo del computer durante la stimolazione. Le stimolazioni meccaniche sono state eseguite con acqua a 37°C, per evitare la stimolazione termica dell'esofago.

La stimolazione meccanica è stata preceduta da un periodo di precondizionamento durante il quale il palloncino è stato disteso fino al raggiungimento della soglia di percezione del dolore (VAS=5). Questo periodo di precondizionamento è stato utilizzato per precondizionare il tessuto esofageo e per permettere al soggetto di abituarsi alla sensazione di distensione meccanica.

Stimolazione elettrica La stimolazione elettrica è stata eseguita da 2 elettrodi di stimolazione montati prossimalmente al palloncino. Gli impulsi di blocco elettrico sono stati dati utilizzando uno stimolatore elettrico standard. Sono stati forniti impulsi burst singoli con una durata di 1 ms a 200 Hz. L'ampiezza degli impulsi è stata costantemente aumentata, con passi di 0,5 mA e un intervallo di 15 sec. L'intensità massima è limitata a 60 mA, poiché studi precedenti hanno dimostrato la cattura atriale con intensità più elevate. Il monitoraggio ECG è stato eseguito come misura di sicurezza durante le stimolazioni elettriche dell'esofago.

Stimolazione chimica La stimolazione chimica è stata eseguita nell'esofago distale mediante infusione di una soluzione acida (HCl 0.1N) nell'esofago. Le stimolazioni chimiche sono state controllate da una pompa di infusione peristaltica con una portata di 2 ml/min.

Somministrazione di naloxone/metilnaltrexone o placebo Come soluzioni di prova, sono stati somministrati naloxone (bolo di 0,4 mg seguito da infusione continua di 20 µg/kg/h) o metilnaltrexone bromuro (12 mg s.c., Relistor 0,6 ml somministrato per via sottocutanea). Durante le sessioni con placebo, è stata somministrata una soluzione fisiologica (fisiologica allo 0,9%) EV e SC. Nel corso del tempo, ogni partecipante ha ricevuto placebo o naloxone o metilnaltrexone bromuro nella prima sessione in sequenza casuale. Nella seconda e terza seduta il soggetto ha ricevuto uno degli altri prodotti che non aveva ricevuto la prima volta.

PROFILO DELLO STUDIO Dopo un digiuno notturno i soggetti erano attesi presso l'unità di endoscopia dell'UZ Gasthuisberg, dove è stato condotto lo studio. Sono state programmate tre sessioni per ogni soggetto: una sessione di placebo, una sessione di naloxone e una sessione di metilnaltrexone, con almeno una settimana di intervallo tra ciascuna di esse. Le sessioni sono state condotte in doppio cieco, per quanto riguarda il placebo oi farmaci. L'ordine di somministrazione del placebo e del farmaco è stato randomizzato estraendo carte da una scatola di carte che ne determinava la sequenza.

Il volontario ha ricevuto placebo, naloxone o metilnaltrexone all'inizio della sessione.

La sonda di stimolazione multimodale è stata posizionata attraverso la bocca. Dopo che la sonda è stata posizionata nell'esofago, è stata fissata al mento e il soggetto è rimasto a letto, in posizione semi-sdraiata per l'intero periodo di studio. La stimolazione esofagea è stata eseguita immediatamente dopo l'intubazione.

Prima dell'inizio delle vere e proprie stimolazioni, c'è stato un periodo di adattamento per i soggetti, per abituarsi alla sensazione della sonda e per fornire istruzioni per il corretto utilizzo del misuratore VAS poiché i punteggi VAS venivano monitorati durante ogni tipo di stimolazione.

Tutte le stimolazioni sono state immediatamente interrotte nel momento in cui il soggetto ha raggiunto la soglia di tolleranza al dolore (VAS=7).

ANALISI La temperatura, il volume e la corrente elettrica saranno misurati a VAS=1 (prima percezione), VAS=5 (soglia di percezione del dolore) e VAS=7 (soglia di tolleranza al dolore) e sono stati utilizzati per determinare la sensibilità esofagea. La sensibilità esofagea per i quattro diversi stimoli (temperatura, meccanica, elettrica e chimica) è stata confrontata tra le tre condizioni.