カルビドパ-レボドパの用量範囲研究

加齢黄斑変性症 (AMD) は、先進国の 50 歳以上の失明の最も一般的な原因です。 AMD は年齢が上がるにつれてより一般的になり、色素の薄い個人でより一般的になります。 AMD は、パーキンソン病患者よりもパーキンソン病患者に多く見られます。 AREDSの栄養補助食品は、中間型AMDの進行を遅らせるのに効果的です(5)。 ほとんどの AMD は「乾性 AMD」であり、比較的ゆっくりと進行し、視力を損なう可能性がありますが、通常は法的な失明には至りません。 AMD には、「湿性 AMD」と地理的萎縮 (GA) の 2 つの形態があり、より深刻な視力低下を引き起こす可能性があります。 全体として、それらは AMD 患者の約 25% で発生します。 滲出型 AMD は、網膜下の異常な血管が新たに成長することによるものです。 新しい血管は、網膜色素上皮 (RPE) 細胞による血管内皮増殖因子 (VEGF) の過剰な放出によると考えられています。 滲出性 AMD は現在、VEGF 阻害剤の眼内注射で効果的に治療されています。 進行型 AMD のもう 1 つの形態である地理的萎縮は、RPE 細胞とその上にある神経感覚網膜の局所的な死を表します。 現在、GA の治療法はありません。 GA の一部は、局所的な炎症反応、RPE 細胞の損傷、および RPE 細胞機能の喪失に起因すると考えられています。 RPE細胞を刺激して強力な神経栄養因子である色素上皮由来因子（PEDF）を放出させると、GAの進行が遅くなる可能性があることも推測できます。

2008 年、Brian McKay 博士は RPE 細胞の表面にある受容体、G タンパク質共役受容体 #143(GPR143) を特定し、L-DOPA が GPR143 の天然のリガンドまたは刺激因子であることを発見しました。 McKay 博士は、RPE 細胞を外因性 L-DOPA で処理すると、追加の PEDF が放出されることを示しました。 その後の研究で、McKay 博士のグループは、RPE 細胞における PEDF の L-DOPA 刺激も VEGF の減少と関連していることを示しました。 したがって、McKay 博士は、外因性 L-DOPA が AMD の発症または滲出性 AMD への進行を防ぐ可能性があるという仮説を立てました。

2015 年、McKay 博士とその仲間は、L-DOPA で治療された患者は、L-DOPA で治療されなかった患者と比較して、AMD の発症が 8 年遅れたことを示す論文を発表しました。 さらに、AMD を患っており、滲出性 AMD を発症した人は、L-DOPA 治療歴のない人よりも 5 年遅れて発症しました。 L-DOPA は、色素沈着経路の中間体です。 マッケイ博士と彼の仲間は、色素の濃い人種が色素の薄い人種ほど頻繁にAMDにならない理由は、より多くの色素を産生し、したがってRPE細胞のGPR143を刺激するL-DOPAがより多く産生されるためであると示唆した. この仮説によれば、刺激された RPE 細胞は PEDF を放出し、VEGF を減少させ、これらが一緒になって保護効果の原因となります。

L-ドーパとカルビドパの薬理学:

L-DOPA は、チロシン-3-モノオキシゲナーゼ (チロシナーゼ) によるチロシンの 3-ヒドロキシル化によって形成されます (18)。 L-DOPA の主な代謝経路は、アミノ酸脱炭酸酵素によるドーパミンへの脱炭酸であり、その薬理学的効果と毒性のすべてではありませんが、ほとんどの原因です。 カルビドパを L-DOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の全身レベルが 2 倍になり、中枢神経系 (CNS) の L-DOPA が投与量の約 1% から約 4% に増加します。 レボドパは全身循環から網膜と脳に自由に通過しますが、ドーパミンとカルビドパは通過しません。 カルビドパを L-DOPA と一緒に投与すると、L-DOPA の毒性代謝物であるドーパミンの全身レベルが著しく低下するため、有害事象は著しく減少します。 ほとんどの患者では、25 mg のカルビドパで、100 mg の L-DOPA の副作用、主に吐き気を 90% 制御するのに十分です。

L-DOPA は、RPE 細胞における GPR143 の天然のリガンドです。 治験責任医師の意図は、末梢毒性を最小限に抑えながら、RPE 表面受容体 (GPR 143) が利用できる L-DOPA を増加させることです。 L-DOPA の他のすべての用途は、L-DOPA からドーパミンへの CNS 変換に依存しているため、この概念は独特です。

血管新生型 AMD の病因。

過剰な VEGF は、網膜血管新生および「ウェット」AMD におけるその他の網膜の病理学的変化のメディエーターです。 抗 VEGF 抗体の眼内注射は、「湿性」AMD の標準治療です。 Lim らを含むいくつかの出版物は、滲出型 AMD 患者の視力と網膜を注意深く監視することで、進行がなければ、抗 VEGF 療法の開始を最大4週間。 患者は全員、抗 VEGF 療法が開始されています。 患者は、抗VEGF注射の投与の適応症について、最大3か月間、毎月の間隔で監視されます。

AMD の確立された動物モデルは存在せず、L-DOPA は健康な志願者とパーキンソン病患者において良好な安全性プロファイルを持っているため、治験責任医師は、患者集団における L-DOPA の安全性と忍容性を判断する前向き実験を提案しています。 AMDで。 参加者は、同意プロセス中に、インフォームド コンセントに記載されている L-DOPA の潜在的な副作用を認識します。 有害事象は、各訪問で参加者に質問することによって誘発されます。 参加者は、訪問の間に健康上の問題がある場合は、サイトに電話することもお勧めします.

治験責任医師はまた、この研究を使用して、L-DOPA が視力および「ウェット」AMD の病理学的網膜変化にプラスの効果があるかどうかを調べます。 評価されるパラメーターは、最適に補正された ETDRS 視力、スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィー (SD OCT) による黄斑の厚さ、直接網膜検査による新血 (出血)、または主観的な視力低下です。

トリートメント:

患者は、非盲検の市販のカルビドパ - レボドパ 25-100 mg、1 日 1 回 1 錠を 1 か月間、続いて 1 錠を TID (1 日 3 回) で、朝、夕食と 1 か月間投与されます。 1 日 3 回、朝、夕食と一緒に 2 錠を 1 か月間服用します (1 日 100 ～ 600 mg のレボドパ)。 これは、パーキンソン病患者におけるカルビドパ-レボドパの非常に低用量から中用量に相当します (レボドパの 1 日用量 200 ～ 800 mg)。 スタディ 001 の完了後にこのスタディに参加する患者は、スタディ 001 で受けた用量を 1 か月間受け、スタディ 001 で受けた用量よりも高い用量をそれぞれ 1 か月間受けます。

例:

1. 患者が 001 試験で 25 ～ 100 mg のカルビドパ - レボドパを 1 日 1 回投与された場合、患者はカルビドパ - レボドパの 3 回の毎日の投与量のそれぞれで 1 か月間の治療を受けます。
2. 患者がスタディ 001 でカルビドパ - レボドパ 25-100 mg TID を投与された場合、カルビドパ - レボドパ 25-100 mg TID を 1 か月、続いてカルビドパ - レボドパ 25-100 mg、2 錠を TID で 1 か月投与します。

各患者は、この研究でカルビドパ-レボドパの投与が開始される日に抗VEGF薬の注射を受けます。 各患者は、毎月（25〜35日）間隔で評価され、以下にリストされている基準に基づいて、注射されるかどうかが評価されます。これは、臨床診療の標準治療に基づいています。

抗VEGF注射の基準

すべての患者は、研究に参加する前に、少なくとも1回の抗VEGF眼内注射を受けています。 追加の注射は以下に基づいて行われます: ETDRS 視力の毎月の評価 (前回の訪問から 5 文字の減少);黄斑の厚さの増加（SD OCT で測定した通常および以前の来院と比較して）、直接網膜検査での新血（出血）、または主観的な視力低下。 これらの基準のいずれかが満たされる場合、または眼科医の意見で、患者が抗 VEGF 療法を必要とする場合、患者は抗 VEGF 眼内注射を受けます。 これらの基準のいずれも訪問 2、3、または 4 で満たされていない場合、患者の同意を得て、抗 VEGF 注射は行われず、患者は 1 か月後に再評価されます。 研究は訪問5で終了し、患者は抗VEGF注射による標準治療を開始します。 研究 0001、血管新生型 AMD におけるカルビドパ - レボドパの短期効果を完了した患者は、現在の研究、研究 0002、新生血管型 AMD におけるカルビドパ - レボドパの概念実証および用量範囲研究に登録する資格があります。

被験者数: 52 人が完了 期間: 最大 112 日間の治療。 主要エンドポイント: カルビドパ-レボドパ治療による ETDRS 視力の統計的に有意な改善 (5 文字)。

測定と活動:

1. ベースラインでのインフォームドコンセント;
2. 眼科の病歴および包括的な眼科検査;視力、任意の処方レンズの装着、EDTRS チャートの使用、無作為化前の両眼、検眼鏡検査、および SD OCT を含む。
3. 毎月の来院時に EDTRS チャート、検眼鏡検査、および SD OCT を使用して視力の評価を繰り返します。
4. ベースラインでの人口統計;
5. ベースライン時の病歴、バイタルサインおよび身体検査;
6. ベースラインでの ECG、CBC、Chem 20、および HbA1C。
7. 訪問2、3、および4で研究薬を分配します。
8. 訪問3、4、5での錠剤数。
9. 重症度、深刻さ、および身体システムに関する分類を含む、各訪問時の有害事象の非直接評価。
10. 各来院時の併用​​薬。
11. 患者がスタディ 001 でベースライン評価を受けた場合、それがこのスタディのベースライン評価として使用されます。

統計: 少なくとも、ETDRS 視力、中心網膜厚、網膜内液および網膜下液の量、および出血の有無に関する記述統計が生成されます。 これらの転帰に対する患者の軌跡がプロットされ、用量と期間に関する情報が組み込まれます。 サンプルサイズが小さいため、モデルベースの分析は探索的であるとのみ見なされます。 投与量の対数と治療期間を上記の結果に関連付けるために、分散分析を行うことができます。