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Estudio de rango de dosis de carbidopa-levodopa

10 de diciembre de 2020 actualizado por: Snyder, Robert W., M.D., Ph.D., P.C.

Estudio de prueba de concepto y rango de dosis de carbidopa-levodopa en la DMAE neovascular

De 3 grandes bases de datos de pacientes, los pacientes diagnosticados con AMD que nunca han tomado medicamentos que contienen levodopa (L-DOPA) tienen una edad promedio de diagnóstico de 71 años. Los pacientes que han sido tratados con medicamentos que contienen L-DOPA tienen una edad promedio de diagnóstico de AMD de 79 años.

L-DOPA se une a GPR143 en el epitelio pigmentario de la retina y libera PEDF, que protege la retina y regula a la baja el VEGF, que es la causa de la neovascularización.

Los investigadores evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la carbidopa-levodopa en pacientes con DMAE neovascular y medirán los efectos sobre la agudeza visual y las anomalías retinianas debidas a la DMAE "húmeda" (neovascular).

Los investigadores evaluarán la seguridad y la tolerabilidad de la carbidopa-levodopa en pacientes con DMRE neovascular que ya están en tratamiento con inyecciones intraoculares anti-VEGF, y medirán los efectos sobre la agudeza visual, las anomalías retinianas debidas a la DMAE "húmeda" y documentarán el número de inyecciones anti-VEGF requeridas durante el estudio.

Descripción general del estudio

Descripción detallada

La degeneración macular relacionada con la edad (AMD) es la causa más común de ceguera en personas mayores de 50 años en el mundo desarrollado. AMD se vuelve más común a medida que las personas envejecen y es más común en personas con pigmentación ligera. AMD parece más común en pacientes con enfermedad de Parkinson que en aquellos que no la tienen. Los complementos nutricionales AREDS son eficaces para retrasar el progreso de la DMAE intermedia(5). La mayoría de AMD es "AMD seca", que progresa con relativa lentitud y puede afectar la visión, pero por lo general no conduce a la ceguera legal. Hay dos formas de AMD, "AMD húmeda" y atrofia geográfica (GA), que pueden causar una pérdida de visión más profunda. En conjunto, ocurren en alrededor del 25% de los pacientes con AMD. La AMD húmeda se debe a un nuevo crecimiento de vasos sanguíneos anormales debajo de la retina. Se cree que los nuevos vasos sanguíneos se deben a una liberación excesiva de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por parte de las células del epitelio pigmentario de la retina (RPE). La AMD húmeda ahora se trata de manera efectiva con inyecciones intraoculares de inhibidores de VEGF. La atrofia geográfica, la otra forma de AMD avanzada, representa la muerte focal de las células del RPE y la retina neurosensorial suprayacente. No existe un tratamiento actual para la AG. Se sospecha que la AG se debe en parte a una respuesta inflamatoria localizada, daño a las células del RPE y pérdida de la función de las células del RPE. También se puede especular que la estimulación de las células del RPE para que liberen un factor neurotrófico potente, el factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF, por sus siglas en inglés), puede retrasar la progresión de la AG.

En 2008, el Dr. Brian McKay identificó un receptor, el receptor acoplado a proteína G #143 (GPR143), en la superficie de las células del EPR y descubrió que la L-DOPA era el ligando natural o estimulador de GPR143. El Dr. McKay demostró que el tratamiento de las células del RPE con L-DOPA exógena dio como resultado la liberación de PEDF adicional. En un trabajo posterior, el grupo del Dr. McKay también demostró que la estimulación con L-DOPA del PEDF en las células del RPE también se asoció con una disminución del VEGF. Por lo tanto, el Dr. McKay planteó la hipótesis de que la L-DOPA exógena puede prevenir la aparición de AMD o la progresión a AMD húmeda.

En 2015, el Dr. McKay y sus asociados publicaron un artículo que mostraba que los pacientes que habían sido tratados con L-DOPA tenían un retraso en la aparición de AMD de 8 años, en comparación con los pacientes que no habían sido tratados con L-DOPA. Además, aquellos que tenían AMD y luego desarrollaron AMD húmedo, lo hicieron 5 años más tarde que aquellos sin antecedentes de tratamiento con L-DOPA. L-DOPA es un intermediario en la vía de la pigmentación. El Dr. McKay y sus asociados sugirieron que la razón por la que las razas de pigmentación oscura no desarrollan AMD con tanta frecuencia como las razas de pigmentación más clara es que producen más pigmento y, por lo tanto, más L-DOPA para estimular GPR143 en las células del RPE. Según esta hipótesis, las células RPE estimuladas liberan PEDF y disminuyen VEGF, que en conjunto son responsables del efecto protector.

Farmacología de L-DOPA y carbidopa:

La L-DOPA se forma por la 3-hidroxilación de la tirosina por la tirosina-3-monooxigenasa (tirosinasa).(18) La vía metabólica primaria de la L-DOPA es la descarboxilación por el aminoácido descarboxilasa a dopamina, que es responsable de la mayoría, pero no de todos, sus efectos farmacológicos y toxicidad. Cuando se administra carbidopa con L-DOPA, los niveles sistémicos de L-DOPA doble y del sistema nervioso central (SNC) aumentan de aproximadamente el 1 % de la dosis administrada a aproximadamente el 4 %. La levodopa pasa libremente de la circulación sistémica a la retina y el cerebro, pero no así la dopamina y la carbidopa. Los eventos adversos disminuyen notablemente cuando se administra carbidopa con L-DOPA, porque los niveles sistémicos del metabolito tóxico de L-DOPA, la dopamina, se reducen notablemente. En la mayoría de los pacientes, 25 mg de carbidopa son suficientes para controlar los efectos secundarios de 100 mg de L-DOPA, principalmente las náuseas, en un 90 %.

L-DOPA es el ligando natural para GPR143 en las células RPE. La intención de los investigadores es aumentar la L-DOPA disponible para los receptores de superficie RPE (GPR 143) mientras se minimiza la toxicidad periférica. Este concepto es único, porque todos los demás usos de L-DOPA se basan en la conversión de L-DOPA en dopamina en el SNC para producir el efecto deseado.

Patogenia de la AMD Neovascular.

El exceso de VEGF es el mediador de la neovascularización retiniana y otros cambios patológicos retinianos en la DMAE "húmeda". Las inyecciones intraoculares de anticuerpos anti-VEGF son el tratamiento estándar en la DMAE "húmeda". Varias publicaciones, incluida Lim et al, muestran que con un control cuidadoso de la agudeza visual y las retinas de los pacientes con DMRE húmeda, si no hay progresión, no hay consecuencias adversas a largo plazo por retrasar el inicio de la terapia anti-VEGF hasta por 4 semanas. Todos los pacientes habrán iniciado la terapia anti-VEGF. Los pacientes serán monitoreados a intervalos mensuales, hasta por 3 meses, para indicaciones de administración de inyecciones anti-VEGF.

Dado que no hay modelos animales establecidos para AMD, y L-DOPA tiene un buen perfil de seguridad en voluntarios sanos y pacientes con enfermedad de Parkinson, los investigadores proponen un experimento prospectivo para determinar la seguridad y tolerabilidad de L-DOPA, en una población de pacientes. con AMD. Los participantes serán conscientes de los posibles efectos secundarios de la L-DOPA, que se enumeran en el consentimiento informado, durante el proceso de consentimiento. Los eventos adversos se obtendrán interrogando a los participantes en cada visita. También se recomendará a los participantes que llamen al sitio si tienen algún problema médico entre visitas.

Los investigadores también utilizarán este estudio para examinar si la L-DOPA tiene un efecto positivo sobre la agudeza visual y los cambios patológicos en la retina de la AMD "húmeda". Los parámetros a evaluar son la agudeza visual mejor corregida con ETDRS, el grosor macular mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD OCT), sangre nueva (hemorragia) mediante examen directo de la retina o disminución subjetiva de la visión.

Tratos:

Los pacientes recibirán carbidopa-levodopa de etiqueta abierta, comercialmente disponible, 25-100 mg, una tableta una vez al día hs durante un mes, seguida de una tableta dosificada TID (tres veces al día), por la mañana, con la cena y hs durante un mes, seguida de por dos comprimidos dosificados tres veces al día, por la mañana, con la cena y hs durante un mes (100-600 mg de levodopa al día). Esto es el equivalente a dosis muy bajas a moderadas de carbidopa-levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (dosis diaria de levodopa 200-800 mg). Los pacientes que ingresen a este estudio después de completar el Estudio 001 recibirán un mes de la dosis que recibió en el Estudio 001 y un mes de cualquier dosis superior a la dosis que recibió en el Estudio 001.

Ejemplos:

  1. Si el paciente recibió carbidopa-levodopa 25-100 mg una vez al día en el Estudio 001, recibirá un mes de tratamiento con cada una de las 3 dosis diarias de carbidopa-levodopa.
  2. Si el paciente recibió carbidopa-levodopa 25-100 mg TID en el Estudio 001, recibirá un mes de carbidopa-levodopa 25-100 mg TID, seguido de un mes de carbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tabletas TID.

Cada paciente recibirá una inyección de medicamento anti-VEGF el día en que comience la dosificación de carbidopa-levodopa en este estudio. Se evaluará a cada paciente en intervalos mensuales (25 a 35 días) y se inyectará o no, según los criterios enumerados a continuación, que se basan en el estándar de atención de la práctica clínica.

Criterios para las inyecciones de anti-VEGF

Todos los pacientes habrán recibido al menos una inyección intraocular anti-VEGF antes de ingresar al estudio. Las inyecciones adicionales se basarán en: evaluación mensual de la agudeza visual ETDRS (disminución de 5 letras desde la visita anterior); aumento del grosor macular (en comparación con la visita normal y anterior según lo medido por SD OCT; sangre nueva (hemorragia) en el examen directo de la retina; o disminución subjetiva de la visión. Si se cumple alguno de estos criterios, o si, a juicio del Oftalmólogo, el paciente requiere terapia anti-VEGF, se le realizará una inyección intraocular de anti-VEGF. Si ninguno de estos criterios se cumple en las visitas 2, 3 o 4, con el acuerdo del paciente, no se realizará la inyección de anti-VEGF y el paciente será reevaluado en 1 mes. El estudio finalizará en la visita 5 y los pacientes comenzarán el tratamiento estándar con inyecciones anti-VEGF. Los pacientes que hayan completado el Estudio 0001, Efectos a corto plazo de carbidopa-levodopa en la DMAE neovascular, serán elegibles para inscribirse en el estudio actual, Estudio 0002, Prueba de concepto y estudio de rango de dosis de carbidopa-levodopa en la DMAE neovascular.

Número de sujetos: 52 completados Duración: hasta 112 días de tratamiento. Punto final primario: Una mejora estadísticamente significativa (5 letras) por el tratamiento con carbidopa-levodopa en la agudeza visual ETDRS.

Medidas y Actividades:

  1. Consentimiento informado al inicio;
  2. Historia oftálmica y examen completo de los ojos; incluida la agudeza visual, el uso de lentes recetados, el uso de un gráfico EDTRS, en ambos ojos antes de la aleatorización, y el examen oftalmoscópico y SD OCT;
  3. Repita la evaluación de la agudeza visual utilizando un gráfico EDTRS, examen oftalmoscópico y SD OCT en visitas mensuales;
  4. Datos demográficos al inicio;
  5. Historial médico, signos vitales y examen físico al inicio del estudio;
  6. ECG, CBC, Chem 20 y HbA1C al inicio;
  7. Dispensar la medicación del estudio en las visitas 2, 3 y 4;
  8. Recuento de pastillas en las visitas 3, 4 y 5;
  9. Evaluación no dirigida de eventos adversos en cada visita, incluyendo clasificación en cuanto a severidad, gravedad y sistema corporal.
  10. Medicamentos concomitantes en cada visita.
  11. Si un paciente tuvo la evaluación inicial en el Estudio 001, se utilizará como evaluación inicial para este estudio.

Estadísticas: Se generarán estadísticas descriptivas para, como mínimo, la agudeza visual del ETDRS, el grosor de la retina central, la cantidad de líquido intrarretiniano y subretiniano y la presencia de hemorragia. Dentro de las trayectorias de los pacientes para estos resultados se trazarán, incorporando información sobre la dosis y la duración. Debido al pequeño tamaño de la muestra, los análisis basados ​​en modelos se considerarán solo exploratorios. Se puede realizar un análisis de varianza para relacionar el logaritmo de la dosis y la duración del tratamiento con los resultados enumerados anteriormente.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

35

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

    • Arizona
      • Tucson, Arizona, Estados Unidos, 85712
        • Robert W Snyder, MD, PhD, PC

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

50 años a 85 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Un diagnóstico de AMD con neovascularización coroidea (NVC) en un ojo;
  2. a. No tratado previamente con inyecciones de anti-VEGF; o

    b. Recibe inyecciones de anti-VEGF durante al menos 3 meses y cumple los criterios para repetir la inyección; o

    C. Los pacientes que hayan completado el Estudio 001 pueden ingresar a este ensayo en el punto de inicio del mes de tratamiento con la dosis de carbidopa-levodopa que recibieron en el Estudio 001;

  3. AMD normal o seca de cualquier grado en el segundo ojo;
  4. Voluntad de mantener los suplementos vitamínicos AREDS durante todo el estudio, o permanecer fuera de estos suplementos durante la duración del estudio, si no los toma antes del estudio;
  5. Consentimiento informado en la línea de base.

Criterio de exclusión:

  1. Cualquier uso actual de medicamentos que contengan L-DOPA o medicamentos agonistas de la dopamina, o cualquier uso planificado de cualquiera de estos agentes, excepto el medicamento del estudio, durante el estudio;
  2. Uso concurrente de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO);
  3. Cualquier afección ocular, enfermedad o antecedentes de traumatismo en cualquiera de los ojos que pueda afectar la visión, excepto cataratas o cirugía de cataratas;
  4. BCVA peor que 20/60 en el mejor ojo;
  5. AMD húmeda en el segundo ojo;
  6. Condiciones neurológicas que pueden afectar la visión;
  7. Enfermedad de Parkinson;
  8. Hipotensión ortostática significativa, definida como una caída de la presión arterial sistólica, inmediatamente después de cambiar de posición supina a de pie, de >19 mmHg, o una caída sintomática de la presión arterial sistólica, inmediatamente después de cambiar de posición supina a de pie;
  9. anomalías significativas en el ECG, a juicio del investigador;
  10. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) <20 ml/min;
  11. Enzimas hepáticas > 3 veces el límite superior de lo normal;
  12. HbA1C >9,0;
  13. Cualquier otra anormalidad de laboratorio significativa, a juicio del Investigador;
  14. Mujeres en edad fértil;
  15. Hemorragia retiniana conocida;
  16. Sujetos que no dominen el inglés. -

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Dosis creciente de carbidopa-levodopa
La intervención consiste en que los pacientes recibirán comprimidos orales de 25 Mg-100 Mg de Carbidopa-Levodopa de etiqueta abierta, comercialmente disponibles, una vez al día durante un mes, seguidos de un comprimido administrado tres veces al día, por la mañana, con la cena y durante un mes. , seguido de dos comprimidos dosificados tres veces al día, por la mañana, con la cena y hs durante un mes (100-600 mg de levodopa al día). Esto es el equivalente a dosis muy bajas a moderadas de carbidopa-levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson (dosis diaria de levodopa 200-800 mg).
Ver descripción del brazo
Otros nombres:
  • Sinemet

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en la agudeza visual ETDRS
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Agudeza visual medida con corrección óptica óptima, utilizando un gráfico ETDRS estándar
Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio en el grosor de la retina central (macular)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Grosor retiniano central medido por SD OCT
Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Nueva sangre retinal (hemorragia)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Sangre visible en el examen directo de la retina
Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Eventos adversos emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)
Signos vitales, exámenes oculares y eventos adversos subjetivos no dirigidos
Desde el inicio del estudio hasta el final (78-112 días)

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Investigadores

  • Investigador principal: Robert W Snyder, MD, PhD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC
  • Director de estudio: Timothy C Fagan, MD, Robert W Snyder, MD, PhD, PC

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

2 de mayo de 2017

Finalización primaria (Actual)

18 de marzo de 2020

Finalización del estudio (Actual)

4 de mayo de 2020

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

13 de enero de 2017

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de enero de 2017

Publicado por primera vez (Estimar)

18 de enero de 2017

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

11 de diciembre de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

10 de diciembre de 2020

Última verificación

1 de diciembre de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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