Dosisvariationsundersøgelse af Carbidopa-levodopa

Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er den mest almindelige årsag til blindhed hos personer over 50 år i den udviklede verden. AMD bliver mere almindeligt efterhånden som mennesker bliver ældre og er mere almindelige hos let pigmenterede individer. AMD forekommer mere almindelig hos patienter med Parkinsons sygdom end hos dem uden. AREDS kosttilskud er effektive til at bremse udviklingen af ​​mellemliggende AMD(5). De fleste AMD er "tør AMD", som udvikler sig relativt langsomt og kan forringe synet, men som regel ikke fører til juridisk blindhed. Der er to former for AMD, "våd AMD" og geografisk atrofi (GA), som kan forårsage mere dybtgående synstab. Samlet forekommer de hos omkring 25 % patienter med AMD. Våd AMD skyldes ny vækst af unormale blodkar under nethinden. De nye blodkar menes at skyldes en overdreven frigivelse af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) fra retinale pigmentepitelceller (RPE). Våd AMD behandles nu effektivt med intraokulære injektioner af VEGF-hæmmere. Geografisk atrofi, den anden form for avanceret AMD, repræsenterer fokal død af RPE-cellerne og den overliggende neurosensoriske nethinde. Der er ingen aktuel behandling for GA. Det er mistanke om, at GA til dels skyldes en lokaliseret inflammatorisk respons, beskadigelse af RPE-celler og tab af RPE-cellefunktion. Det kan også spekuleres i, at stimulering af RPE-celler til at frigive en potent neurotrofisk faktor, pigmentepitel-afledt faktor (PEDF) kan bremse progressionen af ​​GA.

I 2008 identificerede Dr. Brian McKay en receptor, G-proteinkoblet receptor #143(GPR143), på overfladen af ​​RPE-celler og opdagede, at L-DOPA var den naturlige ligand eller stimulator af GPR143. Dr. McKay viste, at behandling af RPE-celler med eksogen L-DOPA resulterede i frigivelsen af ​​yderligere PEDF. I efterfølgende arbejde viste Dr. McKays gruppe også, at L-DOPA-stimulering af PEDF i RPE-celler også var forbundet med et fald i VEGF. Dr. McKay antog således, at eksogen L-DOPA kan forhindre opståen af ​​AMD eller progression til våd AMD.

I 2015 udgav Dr. McKay og hans medarbejdere et papir, der viste, at patienter, der var blevet behandlet med L-DOPA, havde en forsinkelse i starten af ​​AMD med 8 år sammenlignet med patienter, der ikke var blevet behandlet med L-DOPA. Derudover gjorde de, der havde AMD og fortsatte med at udvikle våd AMD, det 5 år senere end dem, der ikke havde nogen historie med L-DOPA-behandling. L-DOPA er et mellemprodukt i pigmenteringsvejen. Dr. McKay og hans medarbejdere antydede, at årsagen til, at mørkpigmenterede racer ikke får AMD nær så hyppigt som lysere pigmenterede racer, er, at de producerer mere pigment og dermed mere L-DOPA for at stimulere GPR143 på RPE-celler. Ifølge denne hypotese frigiver de stimulerede RPE-celler PEDF og nedsætter VEGF, som tilsammen er ansvarlige for den beskyttende effekt.

Farmakologi af L-DOPA og carbidopa:

L-DOPA dannes ved 3-hydroxylering af tyrosin med tyrosin-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) Den primære metaboliske vej for L-DOPA er decarboxylering med aminosyredecarboxylase til dopamin, som er ansvarlig for det meste, men ikke alle, af dets farmakologiske virkninger og toksicitet. Når carbidopa administreres sammen med L-DOPA, stiger de systemiske niveauer af L-DOPA dobbelt- og centralnervesystem (CNS) L-DOPA fra ca. 1 % af den administrerede dosis til ca. 4 %. Levodopa passerer frit fra det systemiske kredsløb ind i nethinden og hjernen, men det gør dopamin og carbidopa ikke. Bivirkninger reduceres markant, når carbidopa administreres sammen med L-DOPA, fordi systemiske niveauer af den toksiske metabolit af L-DOPA, dopamin, er markant reduceret. Hos de fleste patienter er 25 mg carbidopa tilstrækkeligt til at kontrollere bivirkninger af 100 mg L-DOPA, primært kvalme, med 90 %.

L-DOPA er den naturlige ligand for GPR143 i RPE-cellerne. Efterforskernes hensigt er at øge den L-DOPA, der er tilgængelig for RPE-overfladereceptorer (GPR 143) og samtidig minimere perifer toksicitet. Dette koncept er unikt, fordi alle andre anvendelser af L-DOPA er afhængige af CNS-konvertering af L-DOPA til dopamin for at frembringe den ønskede effekt.

Patogenese af neovaskulær AMD.

Overskydende VEGF er mediator af retinal neovaskularisering og andre retinale patologiske ændringer i "våd" AMD. Intraokulære injektioner af anti-VEGF-antistoffer er standarden for behandling ved "våd" AMD. Adskillige publikationer, herunder Lim et al, viser, at med omhyggelig overvågning af synsstyrken og nethinden hos patienter med våd AMD, hvis der ikke er nogen progression, er der ingen langsigtede uønskede konsekvenser af at forsinke påbegyndelse af anti-VEGF-behandling i op til 4 uger. Patienterne vil alle have fået påbegyndt anti-VEGF-behandling. Patienterne vil blive monitoreret med månedlige intervaller i op til 3 måneder for indikationer for administration af anti-VEGF-injektioner.

Da der ikke er etablerede dyremodeller for AMD, og ​​L-DOPA har en god sikkerhedsprofil hos raske frivillige og patienter med Parkinsons sygdom, foreslår efterforskerne et prospektivt eksperiment for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​L-DOPA i en population af patienter med AMD. Deltagerne vil blive gjort opmærksomme på potentielle bivirkninger af L-DOPA, som er anført i det informerede samtykke, under samtykkeprocessen. Uønskede hændelser vil blive fremkaldt ved at spørge deltagerne ved hvert besøg. Deltagerne vil også blive bedt om at ringe til stedet, hvis de har et medicinsk problem mellem besøgene.

Efterforskerne vil også bruge denne undersøgelse til at undersøge, om L-DOPA har en positiv effekt på synsstyrken og patologiske nethindeforandringer af "våd" AMD. De parametre, der skal evalueres, er bedst korrigeret ETDRS synsskarphed, makulær tykkelse ved spektral domæne optisk kohærens tomografi (SD OCT), nyt blod (blødning) ved direkte nethindeundersøgelse eller subjektivt fald i synet.

Behandlinger:

Patienterne vil modtage åbent, kommercielt tilgængeligt carbidopa-levodopa 25-100 mg, én tablet én gang dagligt i en måned, efterfulgt af én tablet doseret TID (tre gange dagligt), om morgenen med aftensmad og én måned i én måned ved to tabletter doseret tre gange dagligt, om morgenen, med aftensmad og hs i en måned (100-600 mg levodopa dagligt). Dette svarer til meget lave til moderate doser af carbidopa-levodopa hos patienter med Parkinsons sygdom (daglig dosis levodopa 200-800 mg). Patienter, der deltager i denne undersøgelse efter at have afsluttet undersøgelse 001, vil modtage en måned af den dosis, som han eller hun modtog i undersøgelse 001, og en måned hver af enhver højere dosis end den dosis, som han eller hun modtog i undersøgelse 001.

Eksempler:

1. Hvis patienten fik carbidopa-levodopa 25-100 mg én gang dagligt i undersøgelse 001, vil han eller hun modtage en måneds behandling med hver af de 3 daglige doser carbidopa-levodopa.
2. Hvis patienten fik carbidopa-levodopa 25-100 mg dagligt i undersøgelse 001, vil han eller hun modtage en måned carbidopa-levodopa 25-100 mg tre gange dagligt, efterfulgt af en måned carbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tabletter tre gange dagligt.

Hver patient vil modtage en injektion med anti-VEGF-medicin på den dag, hvor carbidopa-levodopa-dosering begynder i denne undersøgelse. Hver patient vil blive evalueret med månedlige (25-35 dage) intervaller og injiceret eller ej, baseret på kriterierne anført nedenfor, som er baseret på klinisk praksis standard for pleje.

Kriterier for anti-VEGF-injektioner

Alle patienter vil have haft mindst én anti-VEGF intraokulær injektion, før de gik ind i undersøgelsen. Yderligere injektioner vil være baseret på: månedlig evaluering af ETDRS synsstyrke (fald på 5 bogstaver fra tidligere besøg); øget makulær tykkelse (sammenlignet med normalt og tidligere besøg målt ved SD OCT; nyt blod (blødning) ved direkte nethindeundersøgelse; eller subjektivt fald i synet. Hvis nogle af disse kriterier er opfyldt, eller hvis patienten efter øjenlægens vurdering har behov for anti-VEGF-behandling, vil patienten få en anti-VEGF intraokulær injektion. Hvis ingen af ​​disse kriterier er opfyldt ved besøg 2, 3 eller 4, med patientens aftale, vil anti-VEGF-injektion ikke blive foretaget, og patienten vil blive revurderet om 1 måned. Undersøgelsen slutter ved besøg 5, og patienterne vil begynde standardbehandling med anti-VEGF-injektioner. Patienter, der har afsluttet undersøgelse 0001, korttidsvirkninger af carbidopa-levodopa i neovaskulær AMD, vil være berettiget til at tilmelde sig det aktuelle studie, undersøgelse 0002, Proof of Concept og dosisområdestudie af carbidopa-levodopa ved neovaskulær AMD.

Antal forsøgspersoner: 52 gennemførte Varighed: op til 112 dages behandling. Primært endepunkt: En statistisk signifikant forbedring (5 bogstaver) ved carbidopa-levodopa-behandling i ETDRS synsskarphed.

Mål og aktiviteter:

1. Informeret samtykke ved baseline;
2. Oftalmisk anamnese og omfattende øjenundersøgelse; inklusive synsstyrke, brug af eventuelle receptpligtige linser, ved hjælp af et EDTRS-diagram, i begge øjne før randomisering, og oftalmoskopisk undersøgelse og SD OCT;
3. Gentag vurdering af synsstyrken ved hjælp af et EDTRS-diagram, oftalmoskopisk undersøgelse og SD OCT ved månedlige besøg;
4. Demografi ved baseline;
5. Sygehistorie, vitale tegn og fysisk undersøgelse ved baseline;
6. EKG, CBC, Chem 20 og HbA1C ved baseline;
7. Dispensere undersøgelsesmedicin ved besøg 2, 3 og 4;
8. Pilleantal ved besøg 3, 4 og 5;
9. Ikke-rettet vurdering af uønskede hændelser ved hvert besøg, herunder klassificering med hensyn til sværhedsgrad, alvor og kropssystem.
10. Samtidig medicin ved hvert besøg.
11. Hvis en patient havde baseline-evalueringen i undersøgelse 001, vil den blive brugt som baseline-evalueringen for denne undersøgelse.

Statistik: Der vil blive genereret beskrivende statistik for som minimum ETDRS synsstyrke, central retinal tykkelse, mængde af intraretinal og subretinal væske og tilstedeværelse af blødning. Inden for patientforløb vil disse resultater blive plottet, med information om dosis og varighed. På grund af den lille stikprøvestørrelse vil modelbaserede analyser kun blive betragtet som eksplorative. Variansanalyse kan udføres for at relatere logaritmen af ​​dosis og behandlingsvarighed til de ovenfor anførte resultater.