Dosevarierende studie av Carbidopa-levodopa

Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er den vanligste årsaken til blindhet, hos personer over 50 år, i den utviklede verden. AMD blir mer vanlig etter hvert som folk blir eldre, og er mer vanlig hos lett pigmenterte individer. AMD vises mer vanlig hos pasienter med Parkinsons sykdom enn hos de uten. AREDS ernæringstilskudd er effektive for å bremse utviklingen av middels AMD(5). De fleste AMD er "tørr AMD", som utvikler seg relativt sakte og kan svekke synet, men fører vanligvis ikke til juridisk blindhet. Det er to former for AMD, "våt AMD" og geografisk atrofi (GA), som kan forårsake mer alvorlig synstap. Til sammen forekommer de hos omtrent 25 % pasienter med AMD. Våt AMD skyldes ny vekst av unormale blodårer under netthinnen. De nye blodårene antas å skyldes en overdreven frigjøring av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) fra retinale pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandles nå effektivt med intraokulære injeksjoner av VEGF-hemmere. Geografisk atrofi, den andre formen for avansert AMD, representerer fokal død av RPE-cellene og den overliggende nevrosensoriske netthinnen. Det finnes ingen nåværende behandling for GA. Det er mistanke om at GA delvis skyldes en lokalisert inflammatorisk respons, skade på RPE-celler og tap av RPE-cellefunksjon. Det kan også spekuleres i at stimulering av RPE-celler til å frigjøre en potent nevrotrofisk faktor, pigmentepitel-derivert faktor (PEDF) kan bremse progresjonen av GA.

I 2008 identifiserte Dr. Brian McKay en reseptor, G-proteinkoblet reseptor #143(GPR143), på overflaten av RPE-celler og oppdaget at L-DOPA var den naturlige liganden eller stimulatoren til GPR143. Dr McKay viste at behandling av RPE-celler med eksogen L-DOPA resulterte i frigjøring av ytterligere PEDF. I påfølgende arbeid viste Dr McKays gruppe også at L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler også var assosiert med en reduksjon i VEGF. Dr. McKay antok derfor at eksogen L-DOPA kan forhindre utbruddet av AMD eller progresjon til våt AMD.

I 2015 publiserte Dr McKay og hans medarbeidere en artikkel som viste at pasienter som hadde blitt behandlet med L-DOPA, hadde en forsinkelse på utbruddet av AMD med 8 år, sammenlignet med pasienter som ikke hadde blitt behandlet med L-DOPA. I tillegg gjorde de som hadde AMD og fortsatte med å utvikle våt AMD, det 5 år senere enn de som ikke hadde noen historie med L-DOPA-behandling. L-DOPA er et mellomprodukt i pigmenteringsveien. Dr McKay og hans medarbeidere antydet at grunnen til at mørkpigmenterte raser ikke får AMD på langt nær like ofte som lysere pigmenterte raser, er at de produserer mer pigment, og dermed mer L-DOPA for å stimulere GPR143 på RPE-celler. I følge denne hypotesen frigjør de stimulerte RPE-cellene PEDF og reduserer VEGF, som sammen er ansvarlige for den beskyttende effekten.

Farmakologi av L-DOPA og karbidopa:

L-DOPA dannes ved 3-hydroksylering av tyrosin med tyrosin-3-monooksygenase (tyrosinase).(18) Den primære metabolske veien til L-DOPA er dekarboksylering av aminosyredekarboksylase til dopamin, som er ansvarlig for det meste, men ikke alle, av dets farmakologiske effekter og toksisitet. Når karbidopa administreres med L-DOPA, øker systemiske nivåer av L-DOPA dobbelt- og sentralnervesystem (CNS) L-DOPA fra ca. 1 % av administrert dose til ca. 4 %. Levodopa passerer fritt fra den systemiske sirkulasjonen til netthinnen og hjernen, men dopamin og karbidopa gjør det ikke. Bivirkninger reduseres markant når karbidopa administreres sammen med L-DOPA, fordi systemiske nivåer av den toksiske metabolitten av L-DOPA, dopamin, er markert redusert. Hos de fleste pasienter er 25 mg karbidopa tilstrekkelig til å kontrollere bivirkninger av 100 mg L-DOPA, først og fremst kvalme, med 90 %.

L-DOPA er den naturlige liganden for GPR143 i RPE-cellene. Etterforskernes intensjon er å øke L-DOPA tilgjengelig for RPE-overflatereseptorer (GPR 143) og samtidig minimere perifer toksisitet. Dette konseptet er unikt, fordi all annen bruk av L-DOPA er avhengig av CNS-konvertering av L-DOPA til dopamin, for å gi ønsket effekt.

Patogenese av neovaskulær AMD.

Overskytende VEGF er mediatoren for netthinneneovaskularisering og andre patologiske forandringer i netthinnen ved "våt" AMD. Intraokulære injeksjoner av anti-VEGF-antistoffer er standarden for omsorg ved "våt" AMD. Flere publikasjoner, inkludert Lim et al, viser at med nøye overvåking av synsskarphet og netthinnen hos pasienter med våt AMD, hvis det ikke er progresjon, er det ingen langsiktige uheldige konsekvenser av å utsette oppstart av anti-VEGF-behandling i opptil 4 uker. Pasientene vil alle ha fått igangsatt anti-VEGF-behandling. Pasientene vil bli overvåket med månedlige intervaller, i opptil 3 måneder, for indikasjoner for administrering av anti-VEGF-injeksjoner.

Siden det ikke er etablerte dyremodeller for AMD, og ​​L-DOPA har en god sikkerhetsprofil hos friske frivillige og pasienter med Parkinsons sykdom, foreslår etterforskerne et prospektivt eksperiment for å bestemme sikkerheten og toleransen til L-DOPA, i en populasjon av pasienter med AMD. Deltakerne vil bli gjort oppmerksomme på potensielle bivirkninger av L-DOPA, som er oppført i det informerte samtykket, under samtykkeprosessen. Uønskede hendelser vil bli fremkalt ved å spørre deltakerne ved hvert besøk. Deltakerne vil også bli bedt om å ringe nettstedet hvis de har noen medisinske problemer mellom besøkene.

Etterforskerne vil også bruke denne studien til å undersøke om L-DOPA har en positiv effekt på synsskarphet og patologiske retinale forandringer av "våt" AMD. Parametrene som skal evalueres er best korrigert ETDRS synsskarphet, makulær tykkelse ved spektral domene optisk koherenstomografi (SD OCT), nytt blod (blødning) ved direkte netthinneundersøkelse eller subjektiv reduksjon i synet.

Behandlinger:

Pasienter vil motta åpent, kommersielt tilgjengelig karbidopa-levodopa 25-100 mg, én tablett én gang daglig ts i én måned, etterfulgt av én tablett doseret TID (tre ganger daglig), om morgenen, med kveldsmat og hs i én måned, etterfulgt av av to tabletter dosert tre ganger daglig, om morgenen, med kveldsmat og hs i en måned (100-600 mg levodopa daglig). Dette tilsvarer svært lave til moderate doser karbidopa-levodopa hos pasienter med Parkinsons sykdom (daglig dose levodopa 200-800 mg). Pasienter som går inn i denne studien etter å ha fullført studie 001 vil motta én måned av dosen han eller hun mottok i studie 001, og én måned hver av doser som er høyere enn dosen han eller hun mottok i studie 001.

Eksempler:

1. Hvis pasienten fikk karbidopa-levodopa 25-100 mg én gang daglig i studie 001, vil han eller hun motta en måneds behandling med hver av de 3 daglige dosene av karbidopa-levodopa.
2. Hvis pasienten fikk karbidopa-levodopa 25-100 mg tre ganger daglig i studie 001, vil han eller hun få en måned karbidopa-levodopa 25-100 mg tre ganger daglig, etterfulgt av en måned med karbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tabletter tre ganger daglig.

Hver pasient vil få en injeksjon med anti-VEGF-medisin den dagen karbidopa-levodopa-doseringen starter i denne studien. Hver pasient vil bli evaluert med månedlige (25-35 dager) intervaller og injisert eller ikke, basert på kriteriene listet nedenfor, som er basert på klinisk praksis standard for behandling.

Kriterier for anti-VEGF-injeksjoner

Alle pasienter vil ha hatt minst én anti-VEGF intraokulær injeksjon før de gikk inn i studien. Ytterligere injeksjoner vil være basert på: månedlig evaluering av ETDRS synsskarphet (reduksjon på 5 bokstaver fra forrige besøk); økt makulær tykkelse (sammenlignet med normalt og tidligere besøk målt ved SD OCT; nytt blod (blødning) ved direkte netthinneundersøkelse; eller subjektiv reduksjon i synet. Hvis noen av disse kriteriene er oppfylt, eller hvis, etter øyelegens oppfatning, pasienten trenger anti-VEGF-behandling, vil pasienten få en anti-VEGF intraokulær injeksjon. Hvis ingen av disse kriteriene er oppfylt ved besøk 2, 3 eller 4, med pasientens avtale, vil anti-VEGF-injeksjon ikke bli utført, og pasienten vil bli revurdert om 1 måned. Studien avsluttes ved besøk 5, og pasienter vil begynne standardbehandling med anti-VEGF-injeksjoner. Pasienter som har fullført Studie 0001, Korttidseffekter av karbidopa-levodopa ved neovaskulær AMD, vil være kvalifisert til å melde seg inn i den nåværende studien, Studie 0002, Proof of Concept og Dose Ranging Study of carbidopa-levodopa in Neovascular AMD.

Antall forsøkspersoner: 52 fullførte Varighet: opptil 112 dagers behandling. Primært endepunkt: En statistisk signifikant forbedring (5 bokstaver) ved karbidopa-levodopa-behandling i ETDRS synsskarphet.

Målinger og aktiviteter:

1. Informert samtykke ved baseline;
2. Oftalmisk historie og omfattende øyeundersøkelse; inkludert synsskarphet, bruk av reseptbelagte linser, ved hjelp av et EDTRS-diagram, i begge øyne før randomisering, og oftalmoskopisk undersøkelse, og SD OCT;
3. Gjenta vurdering av synsskarphet ved hjelp av et EDTRS-diagram, oftalmoskopisk undersøkelse og SD OCT ved månedlige besøk;
4. Demografi ved baseline;
5. Medisinsk historie, vitale tegn og fysisk undersøkelse ved baseline;
6. EKG, CBC, Chem 20 og HbA1C ved baseline;
7. Dispensere studiemedisin ved besøk 2, 3 og 4;
8. Pilleantall ved besøk 3, 4 og 5;
9. Ikke-rettet vurdering av uønskede hendelser ved hvert besøk, inkludert klassifisering etter alvorlighetsgrad, alvorlighetsgrad og kroppssystem.
10. Samtidig medisinering ved hvert besøk.
11. Hvis en pasient hadde baseline-evalueringen i studie 001, vil den bli brukt som baseline-evalueringen for denne studien.

Statistikk: Beskrivende statistikk vil bli generert for, som et minimum, ETDRS synsstyrke, sentral retinal tykkelse, mengde intraretinal og subretinal væske og tilstedeværelse av blødning. Innenfor pasienten vil baner for disse utfallene plottes, med informasjon om dose og varighet. På grunn av den lille prøvestørrelsen vil modellbaserte analyser kun anses å være utforskende. Variansanalyse kan utføres for å relatere logaritmen av dose og behandlingsvarighet til resultatene som er oppført ovenfor.