Estudo de variação de dose de carbidopa-levodopa

A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a causa mais comum de cegueira, em indivíduos com mais de 50 anos de idade, no mundo desenvolvido. A DMRI torna-se mais comum à medida que as pessoas envelhecem e é mais comum em indivíduos levemente pigmentados. AMD parece mais comum em pacientes com doença de Parkinson, do que naqueles sem. Os suplementos nutricionais AREDS são eficazes em retardar o progresso da DMRI intermediária(5). A maioria das DMRI é "DMRI seca", que progride de forma relativamente lenta e pode prejudicar a visão, mas geralmente não leva à cegueira legal. Existem duas formas de AMD, "DMRI úmida" e atrofia geográfica (GA), que podem causar perda de visão mais profunda. No total, ocorrem em cerca de 25% dos pacientes com DMRI. A DMRI úmida ocorre devido ao novo crescimento de vasos sanguíneos anormais sob a retina. Acredita-se que os novos vasos sanguíneos sejam devidos a uma liberação excessiva de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) pelas células do epitélio pigmentar da retina (RPE). A DMRI úmida agora é efetivamente tratada com injeções intraoculares de inibidores de VEGF. A Atrofia Geográfica, a outra forma de DMRI avançada, representa a morte focal das células do EPR e da retina neurossensorial sobrejacente. Não há tratamento atual para AG. Suspeita-se que a GA se deva em parte a uma resposta inflamatória localizada, dano às células do EPR e perda da função das células do EPR. Também pode ser especulado que a estimulação das células RPE para liberar um potente fator neurotrófico, o fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF) pode retardar a progressão da AG.

Em 2008, o Dr. Brian McKay identificou um receptor, receptor acoplado à proteína G #143 (GPR143), na superfície das células RPE e descobriu que a L-DOPA era o ligante ou estimulador natural do GPR143. O Dr. McKay mostrou que o tratamento de células RPE com L-DOPA exógena resultou na liberação de PEDF adicional. Em trabalhos subseqüentes, o grupo do Dr. McKay também mostrou que a estimulação com L-DOPA de PEDF em células RPE também foi associada a uma diminuição no VEGF. Assim, o Dr. McKay levantou a hipótese de que a L-DOPA exógena pode prevenir o início da DMRI ou a progressão para DMRI úmida.

Em 2015, o Dr. McKay e seus associados publicaram um artigo que mostrava que os pacientes tratados com L-DOPA apresentavam um atraso de 8 anos no início da DMRI, em comparação com os pacientes que não haviam sido tratados com L-DOPA. Além disso, aqueles que tiveram DMRI e desenvolveram DMRI exsudativa o fizeram 5 anos mais tarde do que aqueles sem histórico de tratamento com L-DOPA. L-DOPA é um intermediário na via de pigmentação. O Dr. McKay e seus associados sugeriram que a razão pela qual as raças de pigmentação escura não desenvolvem DMRI com tanta frequência quanto as raças de pigmentação mais clara é que elas produzem mais pigmento e, portanto, mais L-DOPA para estimular o GPR143 nas células RPE. De acordo com essa hipótese, as células do EPR estimuladas liberam PEDF e diminuem o VEGF, que juntos são responsáveis ​​pelo efeito protetor.

Farmacologia de L-DOPA e carbidopa:

A L-DOPA é formada pela 3-hidroxilação da tirosina pela tirosina-3-monooxigenase (tirosinase).(18) A principal via metabólica da L-DOPA é a descarboxilação pela aminoácido descarboxilase em dopamina, que é responsável pela maioria, mas não por todos, de seus efeitos farmacológicos e toxicidade. Quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, os níveis sistêmicos de L-DOPA duplicam e o L-DOPA do sistema nervoso central (SNC) aumenta de cerca de 1% da dose administrada para cerca de 4%. A levodopa passa livremente da circulação sistêmica para a retina e o cérebro, mas a dopamina e a carbidopa não. Os eventos adversos diminuem acentuadamente quando a carbidopa é administrada com L-DOPA, porque os níveis sistêmicos do metabólito tóxico da L-DOPA, a dopamina, são acentuadamente reduzidos. Na maioria dos pacientes, 25 mg de carbidopa são suficientes para controlar os efeitos colaterais de 100 mg de L-DOPA, principalmente náuseas, em 90%.

L-DOPA é o ligante natural para GPR143 nas células RPE. A intenção dos investigadores é aumentar a L-DOPA disponível para os receptores de superfície RPE (GPR 143) enquanto minimiza a toxicidade periférica. Este conceito é único, porque todos os outros usos de L-DOPA dependem da conversão do SNC de L-DOPA em dopamina, a fim de produzir o efeito desejado.

Patogênese da DMRI Neovascular.

O excesso de VEGF é o mediador da neovascularização da retina e outras alterações patológicas da retina na DMRI "úmida". Injeções intraoculares de anticorpos anti-VEGF são o padrão de tratamento na DMRI "úmida". Várias publicações, incluindo Lim et al, mostram que, com monitoramento cuidadoso da acuidade visual e retinas de pacientes com DMRI exsudativa, se não houver progressão, não há consequências adversas a longo prazo do atraso no início da terapia anti-VEGF por até 4 semanas. Todos os pacientes terão iniciado a terapia anti-VEGF. Os pacientes serão acompanhados mensalmente, por até 3 meses, para indicações de administração de injeções de anti-VEGF.

Uma vez que não existem modelos animais estabelecidos para AMD, e a L-DOPA tem um bom perfil de segurança em voluntários saudáveis ​​e pacientes com doença de Parkinson, os investigadores propõem um experimento prospectivo para determinar a segurança e tolerabilidade da L-DOPA, em uma população de pacientes com AMD. Os participantes serão informados sobre os possíveis efeitos colaterais da L-DOPA, listados no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, durante o processo de consentimento. Os eventos adversos serão provocados por meio de questionamentos aos participantes em cada visita. Os participantes também serão orientados a ligar para o local, caso tenham algum problema médico entre as visitas.

Os investigadores também usarão este estudo para examinar se a L-DOPA tem um efeito positivo na acuidade visual e nas alterações patológicas da retina da DMRI "úmida". Os parâmetros a serem avaliados são acuidade visual ETDRS melhor corrigida, espessura macular por tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD OCT), sangue novo (hemorragia) por exame direto da retina ou diminuição subjetiva da visão.

Tratamentos:

Os pacientes receberão carbidopa-levodopa de rótulo aberto, disponível comercialmente 25-100 mg, um comprimido uma vez ao dia hs por um mês, seguido por um comprimido TID (três vezes ao dia), pela manhã, com jantar e hs por um mês, seguido por dois comprimidos administrados três vezes ao dia, pela manhã, com o jantar e hs durante um mês (100-600 mg de levodopa diariamente). Isso equivale a doses muito baixas a moderadas de carbidopa-levodopa em pacientes com doença de Parkinson (dose diária de levodopa 200-800 mg). Os pacientes que entrarem neste estudo após a conclusão do Estudo 001 receberão um mês da dose que receberam no Estudo 001 e um mês cada uma das doses superiores à dose que receberam no Estudo 001.

Exemplos:

1. Se o paciente recebeu carbidopa-levodopa 25-100 mg uma vez ao dia no Estudo 001, ele receberá um mês de tratamento com cada uma das 3 doses diárias de carbidopa-levodopa.
2. Se o paciente recebeu carbidopa-levodopa 25-100 mg TID no Estudo 001, ele receberá um mês de carbidopa-levodopa 25-100 mg TID, seguido por um mês de carbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 comprimidos TID.

Cada paciente receberá uma injeção de medicação anti-VEGF no dia em que a dosagem de carbidopa-levodopa começa neste estudo. Cada paciente será avaliado em intervalos mensais (25-35 dias) e injetado ou não, com base nos critérios listados abaixo, que são baseados no padrão de atendimento da prática clínica.

Critérios para injeções de anti-VEGF

Todos os pacientes terão pelo menos uma injeção intraocular anti-VEGF antes de entrar no estudo. Injeções adicionais serão baseadas em: avaliação mensal da acuidade visual ETDRS (diminuição de 5 letras em relação à visita anterior); aumento da espessura macular (em comparação com a visita normal e anterior conforme medido por SD OCT; sangue novo (hemorragia) no exame direto da retina; ou diminuição subjetiva da visão. Se algum desses critérios for atendido, ou se, na opinião do oftalmologista, o paciente necessitar de terapia anti-VEGF, o paciente receberá uma injeção intraocular anti-VEGF. Se nenhum desses critérios for atendido nas visitas 2, 3 ou 4, com a concordância do paciente, a injeção de anti-VEGF não será realizada e o paciente será reavaliado em 1 mês. O estudo terminará na Visita 5 e os pacientes iniciarão o tratamento padrão com injeções anti-VEGF. Os pacientes que concluíram o Estudo 0001, Efeitos de curto prazo da carbidopa-levodopa na AMD neovascular, serão elegíveis para se inscrever no estudo atual, Estudo 0002, Prova de conceito e estudo de intervalo de dose de carbidopa-levodopa na AMD neovascular.

Número de indivíduos: 52 concluídos Duração: até 112 dias de tratamento. Ponto final primário: Uma melhoria estatisticamente significativa (5 letras) pelo tratamento com carbidopa-levodopa na acuidade visual ETDRS.

Medições e Atividades:

1. Consentimento informado na linha de base;
2. História oftalmológica e exame oftalmológico completo; incluindo acuidade visual, usando quaisquer lentes de prescrição, usando um gráfico EDTRS, em ambos os olhos antes da randomização, e exame oftalmoscópico e SD OCT;
3. Repita a avaliação da acuidade visual usando um gráfico EDTRS, exame oftalmoscópico e SD OCT em visitas mensais;
4. Demografia na linha de base;
5. Histórico Médico, Sinais Vitais e Exame Físico na Linha de Base;
6. ECG, CBC, Chem 20 e HbA1C na linha de base;
7. Dispensar a medicação do estudo nas visitas 2, 3 e 4;
8. Contagem de comprimidos nas visitas 3, 4 e 5;
9. Avaliação não direcionada de eventos adversos em cada visita, incluindo classificação quanto à gravidade, gravidade e sistema corporal.
10. Medicamentos concomitantes em cada visita.
11. Se um paciente teve a avaliação inicial no Estudo 001, isso será usado como avaliação inicial para este estudo.

Estatísticas: Estatísticas descritivas serão geradas para, no mínimo, acuidade visual ETDRS, espessura central da retina, quantidade de fluido intra-retiniano e sub-retiniano e presença de hemorragia. Dentro das trajetórias dos pacientes, esses resultados serão plotados, incorporando informações sobre dose e duração. Devido ao pequeno tamanho da amostra, as análises baseadas em modelos serão consideradas apenas exploratórias. A análise de variância pode ser conduzida para relacionar o logaritmo da dose e a duração do tratamento com os resultados listados acima.