A karbidopa-levodopa dózistartomány-vizsgálata

A fejlett világban az életkorral összefüggő makuladegeneráció (AMD) a vakság leggyakoribb oka az 50 év felettiek körében. Az AMD egyre gyakoribb az életkor előrehaladtával, és gyakrabban fordul elő enyhén pigmentált egyéneknél. Az AMD gyakrabban fordul elő Parkinson-kórban szenvedő betegeknél, mint azoknál, akiknél nem szenved. Az AREDS táplálék-kiegészítők hatékonyan lassítják a közepes AMD(5) előrehaladását. A legtöbb AMD „száraz AMD”, amely viszonylag lassan halad előre, és károsíthatja a látást, de általában nem vezet jogi vaksághoz. Az AMD-nek két formája van, a "nedves AMD" és a földrajzi atrófia (GA), amelyek mélyebb látásvesztést okozhatnak. Összességében az AMD-ben szenvedő betegek körülbelül 25%-ánál fordulnak elő. A nedves AMD a retina alatti rendellenes erek új növekedésének köszönhető. Úgy gondolják, hogy az új erek a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) túlzott felszabadulásának a retina pigment epithelium (RPE) sejtjei által. A nedves AMD-t ma már hatékonyan kezelik VEGF-inhibitorok intraokuláris injekcióival. A földrajzi atrófia, az előrehaladott AMD másik formája az RPE-sejtek és a fedő neuroszenzoros retina fókuszhalálát jelenti. Jelenleg nincs kezelés a GA-ra. Gyanítható, hogy a GA részben egy lokalizált gyulladásos válasznak, az RPE-sejtek károsodásának és az RPE-sejtek funkciójának elvesztésének tudható be. Az is feltételezhető, hogy az RPE-sejtek stimulálása egy erős neurotróf faktor, a pigment epitéliumból származó faktor (PEDF) felszabadítására lassíthatja a GA progresszióját.

2008-ban Dr. Brian McKay azonosított egy receptort, a G-fehérjéhez kapcsolt 143-as receptort (GPR143) az RPE sejtek felszínén, és felfedezte, hogy az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma vagy stimulátora. Dr. McKay kimutatta, hogy az RPE-sejtek exogén L-DOPA-val történő kezelése további PEDF felszabadulását eredményezte. Ezt követően Dr. McKay csoportja azt is kimutatta, hogy az RPE sejtekben a PEDF L-DOPA stimulációja a VEGF csökkenésével is összefüggésbe hozható. Ezért Dr. McKay azt feltételezte, hogy az exogén L-DOPA megakadályozhatja az AMD kialakulását vagy a nedves AMD-vé való progressziót.

2015-ben Dr. McKay és társai publikáltak egy tanulmányt, amely kimutatta, hogy az L-DOPA-val kezelt betegeknél 8 évvel késik az AMD kialakulása az L-DOPA-val nem kezelt betegekhez képest. Ráadásul azok, akik AMD-ben szenvedtek, és ezután nedves AMD-t fejlesztettek ki, 5 évvel később tették ezt, mint azok, akiknek korábban nem volt L-DOPA-kezelése. Az L-DOPA egy intermedier a pigmentációs folyamatban. Dr. McKay és társai azt javasolták, hogy a sötéten pigmentált fajok nem kapnak olyan gyakran AMD-t, mint a világosabb pigmentűek, mert több pigmentet, és így több L-DOPA-t termelnek, hogy stimulálják a GPR143-at az RPE-sejteken. E hipotézis szerint a stimulált RPE sejtek PEDF-et szabadítanak fel és csökkentik a VEGF-et, amelyek együttesen felelősek a védőhatásért.

Az L-DOPA és a karbidopa farmakológiája:

Az L-DOPA a tirozin tirozin-3-monooxigenáz (tirozináz) általi 3-hidroxilezésével jön létre.(18) Az L-DOPA elsődleges metabolikus útja az aminosav-dekarboxiláz általi dekarboxiláció dopaminná, amely farmakológiai hatásáért és toxicitásáért a legtöbb, de nem az összes felelős. Ha a karbidopát L-DOPA-val együtt adják be, az L-DOPA kettős és központi idegrendszeri (CNS) L-DOPA szisztémás szintje a beadott dózis körülbelül 1%-áról körülbelül 4%-ra emelkedik. A levodopa a szisztémás keringésből szabadon átjut a retinába és az agyba, de a dopamin és a karbidopa nem. A mellékhatások jelentősen csökkennek, ha a karbidopát L-DOPA-val együtt adják, mivel az L-DOPA toxikus metabolitjának, a dopaminnak a szisztémás szintje jelentősen csökken. A legtöbb betegnél 25 mg karbidopa elegendő 100 mg L-DOPA mellékhatásainak, elsősorban a hányinger 90%-os csökkentésére.

Az L-DOPA a GPR143 természetes liganduma az RPE sejtekben. A nyomozók célja az RPE felszíni receptorok (GPR 143) számára elérhető L-DOPA növelése, miközben minimalizálja a perifériás toxicitást. Ez a koncepció egyedülálló, mivel az L-DOPA minden egyéb felhasználása az L-DOPA központi idegrendszeri dopaminná történő átalakulásán alapul a kívánt hatás elérése érdekében.

A neovaszkuláris AMD patogenezise.

A felesleges VEGF a retina neovaszkularizációjának és más retina patológiás elváltozásainak közvetítője a "nedves" AMD-ben. Az anti-VEGF antitestek intraokuláris injekciója a „nedves” AMD kezelésének standardja. Számos publikáció, köztük Lim és munkatársai azt mutatják, hogy a nedves AMD-ben szenvedő betegek látásélességének és retinájának gondos monitorozása esetén, ha nincs progresszió, nincs hosszú távú káros következménye annak, ha az anti-VEGF terápia megkezdését akár 1-ig is elhalasztják. 4 hét. A betegek mindegyikénél elkezdték az anti-VEGF terápiát. A betegeket havi időközönként, legfeljebb 3 hónapon keresztül ellenőrizni fogják az anti-VEGF injekció beadására vonatkozó indikációk tekintetében.

Mivel nincsenek megalapozott állatmodellek az AMD-re, és az L-DOPA jó biztonsági profillal rendelkezik egészséges önkéntesekben és Parkinson-kórban szenvedő betegekben, a vizsgálók egy prospektív kísérletet javasolnak az L-DOPA biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározására betegek populációjában. AMD-vel. A résztvevőket a hozzájárulási folyamat során tájékoztatják az L-DOPA lehetséges mellékhatásairól, amelyek a Tájékozott hozzájárulásban vannak felsorolva. A nemkívánatos eseményeket minden látogatás alkalmával a résztvevők kikérdezésével hívják elő. A résztvevőknek azt is tanácsoljuk, hogy hívják fel a helyszínt, ha a látogatások között bármilyen egészségügyi problémájuk van.

A kutatók ezt a tanulmányt arra is felhasználják, hogy megvizsgálják, hogy az L-DOPA pozitív hatással van-e a látásélességre és a „nedves” AMD kóros retinális változásaira. Az értékelendő paraméterek a legjobban korrigált ETDRS látásélesség, a makula vastagsága spektrális domén optikai koherencia tomográfiával (SD OCT), új vér (vérzés) direkt retina vizsgálattal vagy szubjektív látáscsökkenés.

Kezelések:

A betegek nyílt, kereskedelmi forgalomban kapható 25-100 mg karbidopa-levodopát kapnak, naponta egyszer egy tablettát (hs egy hónapig), majd egy tablettát háromszor (naponta háromszor), reggel, vacsora közben és egy hónapig, majd két tabletta naponta háromszor, reggel, vacsora közben és egy hónapig (100-600 mg levodopa naponta). Ez megegyezik a Parkinson-kórban szenvedő betegek nagyon alacsony vagy közepes dózisú karbidopa-levodopa adagjával (200-800 mg levodopa napi adagja). A 001-es vizsgálat befejezése után ebbe a vizsgálatba belépő betegek egy hónapot kapnak a 001-es vizsgálatban kapott adagból, és egy-egy hónapot minden olyan adagból, amely magasabb, mint a 001-es vizsgálatban kapott dózis.

Példák:

1. Ha a beteg 25-100 mg karbidopa-levodopát kapott naponta egyszer a 001-es vizsgálatban, akkor egy hónapos kezelést kap a napi 3 karbidopa-levodopa adag mindegyikével.
2. Ha a beteg naponta háromszor 25-100 mg karbidopa-levodopát kapott a 001-es vizsgálatban, egy hónapig háromszor háromszor 25-100 mg karbidopa-levodopát, majd egy hónapig 25-100 mg karbidopa-levodopát, háromszor 2 tablettát.

Minden beteg anti-VEGF gyógyszer injekciót kap azon a napon, amikor elkezdődik a karbidopa-levodopa adagolás ebben a vizsgálatban. Minden beteget havi (25-35 napos) időközönként értékelnek, és beadják vagy sem, az alább felsorolt ​​kritériumok alapján, amelyek a klinikai gyakorlat ellátási standardján alapulnak.

Az anti-VEGF injekciók kritériumai

Minden betegnek legalább egy anti-VEGF intraokuláris injekciót kapott a vizsgálatba való belépés előtt. A további injekciók alapja: az ETDRS látásélesség havi értékelése (az előző látogatáshoz képest 5 betűvel csökkent); megnövekedett makulavastagság (a normál és az előző vizittel összehasonlítva, SD OCT-vel mérve; új vér (vérzés) a retina közvetlen vizsgálatakor; vagy a látás szubjektív csökkenése. Ha ezen kritériumok bármelyike ​​teljesül, vagy a Szemész szakorvos véleménye szerint a beteg anti-VEGF terápiát igényel, a beteg anti-VEGF intraokuláris injekciót kap. Ha ezen kritériumok egyike sem teljesül a 2., 3. vagy 4. vizit alkalmával, a beteg beleegyezésével anti-VEGF injekciót nem adnak be, és 1 hónap múlva újraértékelik a beteget. A vizsgálat az 5. vizittel ér véget, és a betegek standard ellátást kezdenek VEGF-ellenes injekciókkal. Azok a betegek, akik elvégezték a 0001-es vizsgálatot, a karbidopa-levodopa rövid távú hatásai neovaszkuláris AMD-ben, jogosultak részt venni a jelenlegi vizsgálatban, a 0002-es vizsgálatban, a karbidopa-levodopa neovaszkuláris AMD-ben való alkalmazásának bizonyítása és dózistartomány-vizsgálata.

Alanyok száma: 52 befejezett Időtartam: legfeljebb 112 napos kezelés. Elsődleges végpont: Statisztikailag szignifikáns javulás (5 betű) karbidopa-levodopa kezelés hatására az ETDRS látásélességben.

Mérések és tevékenységek:

1. Tájékozott hozzájárulás az alaphelyzetben;
2. Szemészeti anamnézis és átfogó szemvizsgálat; beleértve a látásélességet, bármilyen vényköteles lencse viselése, EDTRS diagram használata mindkét szemen a randomizálás, a szemészeti vizsgálat és az SD OCT előtt;
3. A látásélesség ismételt értékelése EDTRS diagram, szemészeti vizsgálat és SD OCT segítségével havi vizitek alkalmával;
4. Demográfiai adatok az alaphelyzetben;
5. Orvosi történelem, életjelek és fizikális vizsgálat a kiinduláskor;
6. EKG, CBC, Chem 20 és HbA1C az alapvonalon;
7. A 2., 3. és 4. vizit alkalmával adjon ki vizsgálati gyógyszert;
8. Tabletták száma a 3., 4. és 5. vizitnél;
9. A nemkívánatos események nem irányított értékelése minden látogatás alkalmával, beleértve a súlyosság, súlyosság és testrendszer szerinti osztályozást.
10. Egyidejű gyógyszerek minden látogatáskor.
11. Ha egy betegnél a 001-es vizsgálatban volt az alapvonal értékelése, akkor ez lesz a vizsgálat kiindulási értékelése.

Statisztikák: Leíró statisztikák készülnek legalább az ETDRS látásélességre, a központi retina vastagságára, az intraretinális és szubretinális folyadék mennyiségére és a vérzés jelenlétére vonatkozóan. A betegpályákon belül ezeknek az eredményeknek az ábrázolása történik, beleértve a dózisra és az időtartamra vonatkozó információkat. A kis mintaméret miatt a modellalapú elemzéseket csak feltáró jellegűnek tekintjük. Varianciaanalízis végezhető a dózis logaritmusának és a kezelés időtartamának a fent felsorolt ​​eredményekhez való viszonyítására.