Исследование диапазона доз карбидопы-леводопы

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является наиболее распространенной причиной слепоты у лиц старше 50 лет в развитых странах. AMD становится более распространенной с возрастом и чаще встречается у людей со слабой пигментацией. ВМД чаще встречается у пациентов с болезнью Паркинсона, чем у пациентов без нее. Пищевые добавки AREDS эффективны в замедлении прогрессирования промежуточной формы ВМД (5). В большинстве случаев AMD представляет собой «сухую AMD», которая прогрессирует относительно медленно и может ухудшить зрение, но обычно не приводит к легальной слепоте. Существует две формы ВМД: «влажная ВМД» и географическая атрофия (ГА), которые могут вызывать более глубокую потерю зрения. В совокупности они встречаются примерно у 25% пациентов с ВМД. Влажная AMD возникает из-за нового роста аномальных кровеносных сосудов под сетчаткой. Считается, что новые кровеносные сосуды возникают из-за избыточного высвобождения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) клетками пигментного эпителия сетчатки (RPE). Влажную AMD в настоящее время эффективно лечат внутриглазными инъекциями ингибиторов VEGF. Географическая атрофия, другая форма прогрессирующей ВМД, представляет собой очаговую гибель клеток ПЭС и покрывающей их нейросенсорной сетчатки. В настоящее время лечения ГА не существует. Предполагается, что ГА частично обусловлена ​​локализованной воспалительной реакцией, повреждением клеток РПЭ и потерей функции клеток РПЭ. Также можно предположить, что стимуляция клеток ПЭС для высвобождения мощного нейротрофического фактора, фактора пигментного эпителия (PEDF), может замедлить прогрессирование ГА.

В 2008 году доктор Брайан Маккей идентифицировал рецептор, связанный с G-белком рецептор № 143 (GPR143), на поверхности клеток RPE и обнаружил, что L-DOPA является естественным лигандом или стимулятором GPR143. Доктор Маккей показал, что обработка клеток РПЭ экзогенной L-ДОФА приводит к высвобождению дополнительного количества PEDF. В последующей работе группа доктора Маккея также показала, что стимуляция L-DOPA PEDF в клетках RPE также была связана со снижением VEGF. Таким образом, доктор Маккей выдвинул гипотезу о том, что экзогенная L-ДОФА может предотвратить начало ВМД или ее прогрессирование во влажную форму ВМД.

В 2015 году доктор Маккей и его коллеги опубликовали статью, в которой показано, что у пациентов, получавших лечение L-ДОФА, наблюдалась задержка развития ВМД на 8 лет по сравнению с пациентами, не получавшими лечение L-ДОФА. Кроме того, у тех, у кого была ВМД и развилась влажная ВМД, это произошло на 5 лет позже, чем у тех, у кого в анамнезе не было лечения L-ДОФА. L-ДОФА является промежуточным звеном в пути пигментации. Доктор Маккей и его коллеги предположили, что причина того, что расы с темной пигментацией не заболевают ВМД почти так же часто, как расы со светлой пигментацией, заключается в том, что они производят больше пигмента и, следовательно, больше L-DOPA для стимуляции GPR143 на клетках RPE. Согласно этой гипотезе, стимулированные клетки РПЭ высвобождают PEDF и снижают VEGF, которые в совокупности обусловливают защитный эффект.

Фармакология L-ДОФА и карбидопы:

L-ДОФА образуется в результате 3-гидроксилирования тирозина тирозин-3-монооксигеназой (тирозиназой) (18). Основным метаболическим путем L-ДОФА является декарбоксилирование декарбоксилазой аминокислот до дофамина, который отвечает за большинство, но не за все, его фармакологические эффекты и токсичность. Когда карбидопу вводят с L-ДОФА, системные уровни L-ДОФА удваиваются, а L-ДОФА в центральной нервной системе (ЦНС) увеличивается примерно с 1% введенной дозы до примерно 4%. Леводопа свободно переходит из системного кровотока в сетчатку и головной мозг, а дофамин и карбидопа - нет. Побочные эффекты заметно снижаются, когда карбидопа вводится вместе с L-ДОФА, поскольку значительно снижаются системные уровни токсического метаболита L-ДОФА, дофамина. У большинства пациентов 25 мг карбидопы достаточно для контроля побочных эффектов 100 мг L-ДОФА, прежде всего тошноты, на 90%.

L-DOPA является естественным лигандом для GPR143 в клетках RPE. Целью исследователей является увеличение количества L-ДОФА, доступного поверхностным рецепторам RPE (GPR 143), при минимизации периферической токсичности. Эта концепция уникальна, потому что все другие способы применения L-ДОФА основаны на преобразовании L-ДОФА в дофамин в ЦНС для получения желаемого эффекта.

Патогенез неоваскулярной ВМД.

Избыток VEGF является медиатором ретинальной неоваскуляризации и других патологических изменений сетчатки при «влажной» ВМД. Внутриглазные инъекции антител против VEGF являются стандартом лечения «влажной» AMD. В нескольких публикациях, в том числе Lim et al, показано, что при тщательном мониторинге остроты зрения и состояния сетчатки у пациентов с влажной формой ВМД в случае отсутствия прогрессирования отсутствуют долгосрочные неблагоприятные последствия отсрочки начала анти-VEGF-терапии на срок до 4 недели. Всем пациентам была начата терапия против VEGF. Пациентов будут контролировать ежемесячно в течение до 3 месяцев на наличие показаний к введению инъекций анти-VEGF.

Поскольку нет установленных моделей ВМД на животных, а L-ДОФА имеет хороший профиль безопасности у здоровых добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона, исследователи предлагают провести проспективный эксперимент для определения безопасности и переносимости L-ДОФА у популяции пациентов. с АМД. Участники будут проинформированы о потенциальных побочных эффектах L-DOPA, которые перечислены в информированном согласии, в процессе получения согласия. Нежелательные явления будут выявлены путем опроса участников при каждом посещении. Участникам также будет рекомендовано позвонить на сайт, если у них возникнут проблемы со здоровьем между визитами.

Исследователи также будут использовать это исследование, чтобы выяснить, оказывает ли L-ДОФА положительное влияние на остроту зрения и патологические изменения сетчатки при «влажной» ВМД. Параметры, подлежащие оценке, включают максимально скорректированную остроту зрения по ETDRS, толщину макулы по данным оптической когерентной томографии в спектральной области (SD OCT), новую кровь (кровоизлияние) при прямом исследовании сетчатки или субъективное ухудшение зрения.

Лечение:

Пациенты будут получать открытую, коммерчески доступную карбидопу-леводопу в дозе 25–100 мг по одной таблетке один раз в день в течение одного месяца, затем по одной таблетке три раза в день (три раза в день) утром, во время ужина и в течение одного месяца, а затем по две таблетки 3 раза в день, утром, во время ужина и в течение 1 месяца (100-600 мг леводопы в день). Это эквивалентно очень низким и умеренным дозам карбидопы-леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона (суточная доза леводопы 200-800 мг). Пациенты, участвующие в этом исследовании после завершения исследования 001, будут получать в течение одного месяца дозу, которую они получили в исследовании 001, и по одному месяцу каждую дозу, превышающую дозу, которую они получили в исследовании 001.

Примеры:

1. Если пациент получал карбидопу-леводопу в дозе 25-100 мг один раз в день в исследовании 001, он или она будет получать один месяц лечения каждой из 3 ежедневных доз карбидопы-леводопы.
2. Если пациент получал карбидопу-леводопу 25-100 мг три раза в день в исследовании 001, он или она будет получать карбидопу-леводопу 25-100 мг три раза в день в течение одного месяца, а затем один месяц карбидопы-леводопы 25-100 мг, 2 таблетки три раза в день.

Каждый пациент получит инъекцию препарата против VEGF в день начала приема карбидопы-леводопы в этом исследовании. Каждый пациент будет оцениваться с интервалом в месяц (25-35 дней) и будет проводиться инъекция или нет, на основе критериев, перечисленных ниже, которые основаны на стандарте медицинской помощи в клинической практике.

Критерии для инъекций анти-VEGF

Все пациенты должны были получить по крайней мере одну внутриглазную инъекцию анти-VEGF до включения в исследование. Дополнительные инъекции будут основываться на: ежемесячной оценке остроты зрения по шкале ETDRS (снижение на 5 букв по сравнению с предыдущим визитом); увеличенная толщина макулы (по сравнению с нормой и при предыдущем посещении по данным SD ОКТ; новая кровь (кровоизлияние) при прямом исследовании сетчатки; или субъективное ухудшение зрения. Если какой-либо из этих критериев соответствует или если, по мнению офтальмолога, пациенту требуется анти-VEGF-терапия, пациенту будет сделана внутриглазная инъекция анти-VEGF. Если ни один из этих критериев не будет соблюден во время визитов 2, 3 или 4, с согласия пациента, инъекция анти-VEGF не будет проводиться, и пациент будет повторно обследован через 1 месяц. Исследование завершится на визите 5, и пациенты начнут стандартное лечение с инъекций анти-VEGF. Пациенты, завершившие исследование 0001 «Краткосрочные эффекты карбидопы-леводопы при неоваскулярной ВМД», будут иметь право на участие в текущем исследовании «Исследование 0002 «Проверка концепции и исследование диапазона доз карбидопы-леводопы при неоваскулярной ВМД».

Количество субъектов: завершено 52 Продолжительность: до 112 дней лечения. Первичная конечная точка: статистически значимое улучшение (5 букв) при лечении карбидопой-леводопой остроты зрения по ETDRS.

Измерения и действия:

1. Информированное согласие на исходном уровне;
2. Офтальмологический анамнез и комплексное обследование глаз; включая остроту зрения, ношение любых линз, отпускаемых по рецепту, использование таблицы EDTRS для обоих глаз до рандомизации, а также офтальмоскопическое обследование и SD ОКТ;
3. Повторяйте оценку остроты зрения с помощью таблицы EDTRS, офтальмоскопического исследования и SD OCT при ежемесячных посещениях;
4. Демография на исходном уровне;
5. Медицинский анамнез, показатели жизнедеятельности и физикальное обследование на исходном уровне;
6. ЭКГ, ОАК, Химия 20 и HbA1C на исходном уровне;
7. Выдача исследуемого препарата при посещениях 2, 3 и 4;
8. Подсчет таблеток при визитах 3, 4 и 5;
9. Ненаправленная оценка нежелательных явлений при каждом посещении, включая классификацию по тяжести, серьезности и системам организма.
10. Сопутствующие лекарства при каждом посещении.
11. Если у пациента была базовая оценка в исследовании 001, она будет использоваться в качестве базовой оценки для данного исследования.

Статистика: описательная статистика будет создана как минимум для остроты зрения ETDRS, центральной толщины сетчатки, количества интраретинальной и субретинальной жидкости и наличия кровоизлияния. Внутри траектории пациентов для этих результатов будут нанесены на график, включая информацию о дозе и продолжительности. Из-за небольшого размера выборки анализ на основе моделей будет рассматриваться только как исследовательский. Можно провести дисперсионный анализ, чтобы связать логарифм дозы и продолжительности лечения с исходами, перечисленными выше.