Badanie zakresu dawek karbidopy-lewodopy

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) jest najczęstszą przyczyną ślepoty u osób powyżej 50 roku życia w krajach rozwiniętych. AMD staje się bardziej powszechne wraz z wiekiem i częściej występuje u osób z niewielką pigmentacją. AMD pojawia się częściej u pacjentów z chorobą Parkinsona niż u osób bez niej. Suplementy diety AREDS skutecznie spowalniają postęp pośredniej postaci AMD(5). Większość AMD to „suche AMD”, które postępuje stosunkowo wolno i może upośledzać wzrok, ale zwykle nie prowadzi do prawnej ślepoty. Istnieją dwie formy AMD, „wysiękowe AMD” i atrofia geograficzna (GA), które mogą powodować głębszą utratę wzroku. Łącznie występują one u około 25% pacjentów z AMD. Mokre AMD jest spowodowane nowym wzrostem nieprawidłowych naczyń krwionośnych pod siatkówką. Uważa się, że nowe naczynia krwionośne są spowodowane nadmiernym uwalnianiem czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) przez komórki nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Mokre AMD jest obecnie skutecznie leczone za pomocą dogałkowych iniekcji inhibitorów VEGF. Atrofia geograficzna, inna postać zaawansowanego AMD, reprezentuje ogniskową śmierć komórek RPE i pokrywającej je siatkówki neurosensorycznej. Obecnie nie ma leczenia GA. Podejrzewa się, że GA jest częściowo spowodowana miejscową odpowiedzią zapalną, uszkodzeniem komórek RPE i utratą funkcji komórek RPE. Można również spekulować, że stymulacja komórek RPE w celu uwolnienia silnego czynnika neurotroficznego, czynnika pochodzenia nabłonka barwnikowego (PEDF), może spowolnić postęp GA.

W 2008 roku dr Brian McKay zidentyfikował receptor, receptor sprzężony z białkiem G nr 143 (GPR143), na powierzchni komórek RPE i odkrył, że L-DOPA jest naturalnym ligandem lub stymulatorem GPR143. Dr McKay wykazał, że potraktowanie komórek RPE egzogenną L-DOPA spowodowało uwolnienie dodatkowego PEDF. W kolejnej pracy grupa dr McKaya wykazała również, że stymulacja PEDF L-DOPA w komórkach RPE była również związana ze spadkiem VEGF. Dlatego dr McKay postawił hipotezę, że egzogenna L-DOPA może zapobiegać wystąpieniu AMD lub progresji do wysiękowej postaci AMD.

W 2015 roku dr McKay i jego współpracownicy opublikowali artykuł, w którym wykazali, że pacjenci leczeni L-DOPA mieli opóźnienie wystąpienia AMD o 8 lat w porównaniu z pacjentami, którzy nie byli leczeni L-DOPA. Ponadto ci, którzy mieli AMD i rozwinęli wysiękową postać AMD, zrobili to 5 lat później niż ci, którzy nie byli leczeni L-DOPA w historii. L-DOPA jest związkiem pośrednim w szlaku pigmentacji. Dr McKay i jego współpracownicy zasugerowali, że powodem, dla którego rasy ciemno pigmentowane nie zapadają na AMD prawie tak często jak rasy jaśniejsze, jest to, że produkują więcej pigmentu, a tym samym więcej L-DOPA w celu stymulacji GPR143 na komórkach RPE. Zgodnie z tą hipotezą stymulowane komórki RPE uwalniają PEDF i zmniejszają VEGF, które razem odpowiadają za działanie ochronne.

Farmakologia L-DOPA i karbidopy:

L-DOPA powstaje w wyniku 3-hydroksylacji tyrozyny przez tyrozyno-3-monooksygenazę (tyrozynazę).(18) Podstawowym szlakiem metabolicznym L-DOPA jest dekarboksylacja przez dekarboksylazę aminokwasową do dopaminy, która jest odpowiedzialna za większość, ale nie za wszystkie, jej działania farmakologiczne i toksyczność. Kiedy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ogólnoustrojowe poziomy podwójnej L-DOPA i L-DOPA w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) wzrastają z około 1% podanej dawki do około 4%. Lewodopa swobodnie przechodzi z krążenia ogólnoustrojowego do siatkówki i mózgu, ale dopamina i karbidopa nie. Działania niepożądane są znacznie zmniejszone, gdy karbidopa jest podawana z L-DOPA, ponieważ ogólnoustrojowe poziomy toksycznego metabolitu L-DOPA, dopaminy, są znacznie zmniejszone. U większości pacjentów 25 mg karbidopy wystarcza do opanowania skutków ubocznych 100 mg L-DOPA, głównie nudności, o 90%.

L-DOPA jest naturalnym ligandem dla GPR143 w komórkach RPE. Zamiarem badaczy jest zwiększenie L-DOPA dostępnej dla receptorów powierzchniowych RPE (GPR 143) przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności obwodowej. Ta koncepcja jest wyjątkowa, ponieważ wszystkie inne zastosowania L-DOPA opierają się na konwersji L-DOPA do dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym w celu uzyskania pożądanego efektu.

Patogeneza neowaskularnego AMD.

Nadmiar VEGF jest mediatorem neowaskularyzacji siatkówki i innych patologicznych zmian siatkówki w „mokrym” AMD. Standardem postępowania w wysiękowej postaci AMD jest dogałkowe wstrzyknięcie przeciwciał anty-VEGF. W kilku publikacjach, w tym Lim i wsp., wykazano, że przy uważnym monitorowaniu ostrości wzroku i siatkówki u pacjentów z wysiękową postacią AMD, w przypadku braku progresji, nie ma długoterminowych niekorzystnych konsekwencji opóźniania rozpoczęcia terapii anty-VEGF nawet do 4 tygodnie. U wszystkich pacjentów rozpoczęto terapię anty-VEGF. Pacjenci będą monitorowani w odstępach miesięcznych, przez okres do 3 miesięcy, pod kątem wskazań do podania iniekcji anty-VEGF.

Ponieważ nie ma ustalonych modeli zwierzęcych dla AMD, a L-DOPA ma dobry profil bezpieczeństwa u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą Parkinsona, badacze proponują prospektywny eksperyment w celu określenia bezpieczeństwa i tolerancji L-DOPA w populacji pacjentów z AMD. Uczestnicy zostaną poinformowani o potencjalnych skutkach ubocznych L-DOPA, które są wymienione w Świadomej zgodzie, podczas procesu wyrażania zgody. Zdarzenia niepożądane będą wywoływane przez kwestionowanie uczestników podczas każdej wizyty. Uczestnicy zostaną również poinformowani o skontaktowaniu się z placówką, jeśli będą mieli jakiekolwiek problemy zdrowotne między wizytami.

Badacze wykorzystają to badanie również do sprawdzenia, czy L-DOPA ma pozytywny wpływ na ostrość wzroku i zmiany patologiczne siatkówki w przypadku „mokrej” AMD. Ocenione parametry to najlepiej skorygowana ostrość wzroku ETDRS, grubość plamki żółtej za pomocą optycznej tomografii koherentnej w domenie spektralnej (SD OCT), świeża krew (krwotok) za pomocą bezpośredniego badania siatkówki lub subiektywne pogorszenie widzenia.

Zabiegi:

Pacjenci będą otrzymywali otwartą, dostępną w handlu karbidopę-lewodopę 25-100 mg, jedną tabletkę raz na dobę, godz. przez jeden miesiąc, a następnie jedną tabletkę TID (trzy razy na dobę), rano, z kolacją i godz. przez jeden miesiąc, a następnie po dwie tabletki trzy razy dziennie, rano, z kolacją i godzinami przez jeden miesiąc (100-600 mg lewodopy dziennie). Odpowiada to bardzo niskim lub umiarkowanym dawkom karbidopy-lewodopy u pacjentów z chorobą Parkinsona (dzienna dawka lewodopy 200-800 mg). Pacjenci włączeni do tego badania po ukończeniu Badania 001 otrzymają przez jeden miesiąc dawkę, którą otrzymali w Badaniu 001, oraz przez jeden miesiąc każdą z dawek wyższych niż dawka, którą otrzymali w Badaniu 001.

Przykłady:

1. Jeśli w badaniu 001 pacjent otrzymywał karbidopę-lewodopę w dawce 25-100 mg raz na dobę, będzie on otrzymywać przez miesiąc leczenia każdą z 3 dawek dobowych karbidopy-lewodopy.
2. Jeśli pacjent otrzymał karbidopę-lewodopę 25-100 mg trzy razy na dobę w badaniu 001, otrzyma jeden miesiąc karbidopy-lewodopy 25-100 mg trzy razy na dobę, a następnie jeden miesiąc karbidopy-lewodopy 25-100 mg, 2 tabletki trzy razy na dobę.

Każdy pacjent otrzyma zastrzyk leku anty-VEGF w dniu rozpoczęcia dawkowania karbidopy-lewodopy w tym badaniu. Każdy pacjent będzie oceniany w odstępach miesięcznych (25-35 dni) i wstrzykiwany lub nie, w oparciu o kryteria wymienione poniżej, które są oparte na standardach opieki klinicznej.

Kryteria wstrzyknięć anty-VEGF

Przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedno wstrzyknięcie do oka anty-VEGF. Dodatkowe iniekcje będą opierać się na: comiesięcznej ocenie ostrości wzroku ETDRS (spadek o 5 liter w stosunku do poprzedniej wizyty); zwiększona grubość plamki żółtej (w porównaniu z normalną i poprzednią wizytą, mierzona za pomocą SD OCT; świeża krew (krwotok) w bezpośrednim badaniu siatkówki lub subiektywne pogorszenie widzenia. Jeśli którekolwiek z tych kryteriów zostanie spełnione lub jeśli w opinii okulisty pacjent wymaga terapii anty-VEGF, pacjentowi zostanie podana iniekcja dogałkowa anty-VEGF. Jeśli żadne z tych kryteriów nie zostanie spełnione podczas wizyt 2, 3 lub 4, za zgodą pacjenta, wstrzyknięcie anty-VEGF nie zostanie wykonane, a pacjent zostanie poddany ponownej ocenie za 1 miesiąc. Badanie zakończy się na Wizycie 5, a pacjenci rozpoczną standardowe leczenie za pomocą iniekcji anty-VEGF. Pacjenci, którzy ukończyli Badanie 0001, Krótkoterminowe skutki stosowania karbidopy-lewodopy w wysiękowej postaci AMD, będą mogli zostać włączeni do bieżącego badania, Badanie 0002, Badanie potwierdzające słuszność koncepcji i Badanie ustalania dawki karbidopy-lewodopy w wysiękowej postaci AMD.

Liczba badanych: 52 zrealizowanych Czas trwania: do 112 dni leczenia. Pierwszorzędowy punkt końcowy: statystycznie istotna poprawa (5 liter) w wyniku leczenia karbidopą-lewodopą w zakresie ostrości wzroku ETDRS.

Pomiary i czynności:

1. Świadoma zgoda na początku badania;
2. Wywiad okulistyczny i kompleksowe badanie wzroku; w tym ostrość wzroku, noszenie jakichkolwiek soczewek korekcyjnych, korzystanie z karty EDTRS, w obu oczach przed randomizacją, badanie oftalmoskopowe i SD OCT;
3. Ponowna ocena ostrości wzroku za pomocą karty EDTRS, badania oftalmoskopowego i SD OCT podczas comiesięcznych wizyt;
4. dane demograficzne w punkcie odniesienia;
5. Historia medyczna, objawy życiowe i badanie fizykalne na początku badania;
6. EKG, CBC, Chem 20 i HbA1C na początku badania;
7. Wydawać badany lek podczas wizyt 2, 3 i 4;
8. Liczba pigułek podczas wizyt 3, 4 i 5;
9. Nieukierunkowana ocena zdarzeń niepożądanych podczas każdej wizyty, w tym klasyfikacja pod względem ciężkości, ciężkości i układu ciała.
10. Leki towarzyszące na każdej wizycie.
11. Jeśli pacjent miał ocenę wyjściową w badaniu 001, zostanie ona wykorzystana jako ocena wyjściowa w tym badaniu.

Statystyki: Statystyki opisowe będą generowane co najmniej dla ostrości wzroku ETDRS, grubości środkowej siatkówki, ilości płynu śródsiatkówkowego i podsiatkówkowego oraz obecności krwotoku. W obrębie pacjenta trajektorie dla tych wyników zostaną wykreślone, z uwzględnieniem informacji o dawce i czasie trwania. Ze względu na małą liczebność próby analizy modelowe będą traktowane jedynie jako eksploracyjne. Można przeprowadzić analizę wariancji w celu powiązania logarytmu dawki i czasu trwania leczenia z wynikami wymienionymi powyżej.