카르비도파-레보도파의 용량 범위 연구

연령 관련 황반 변성(AMD)은 선진국에서 50세 이상 개인의 실명의 가장 흔한 원인입니다. AMD는 사람들이 나이가 들수록 더 흔해지고, 옅은 색소를 가진 개인에서 더 흔합니다. AMD는 파킨슨병이 없는 환자보다 파킨슨병 환자에서 더 흔하게 나타납니다. AREDS 영양 보충제는 중간 AMD(5)의 진행을 늦추는 데 효과적입니다. 대부분의 AMD는 상대적으로 느리게 진행되고 시력을 손상시킬 수 있는 "건성 AMD"이지만 일반적으로 법적 실명으로 이어지지는 않습니다. AMD에는 "습성 AMD"와 지형 위축(GA)의 두 가지 형태가 있으며, 이는 더 심각한 시력 손실을 유발할 수 있습니다. 총체적으로 AMD 환자의 약 25%에서 발생합니다. 습성 AMD는 망막 아래 비정상적인 혈관의 새로운 성장으로 인해 발생합니다. 새로운 혈관은 망막 색소 상피(RPE) 세포에 의한 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 과도한 방출로 인한 것으로 생각됩니다. 습성 AMD는 이제 VEGF 억제제의 안내 주사로 효과적으로 치료됩니다. 진행성 AMD의 다른 형태인 지리학적 위축은 RPE 세포 및 신경감각 망막의 초점 사멸을 나타냅니다. GA에 대한 현재 치료법은 없습니다. GA는 부분적으로 국소 염증 반응, RPE 세포 손상 및 RPE 세포 기능 상실로 인한 것으로 의심됩니다. 강력한 신경 영양 인자인 PEDF(색소 상피 유래 인자)를 방출하도록 RPE 세포를 자극하면 GA의 진행을 늦출 수 있다고 추측할 수 있습니다.

2008년 Dr. Brian McKay는 RPE 세포의 표면에서 수용체인 G 단백질 결합 수용체 #143(GPR143)을 확인하고 L-DOPA가 GPR143의 천연 리간드 또는 자극제임을 발견했습니다. McKay 박사는 외인성 L-DOPA로 RPE 세포를 처리하면 추가 PEDF가 방출된다는 것을 보여주었습니다. 후속 작업에서 Dr McKay의 그룹은 또한 RPE 세포에서 PEDF의 L-DOPA 자극이 VEGF 감소와도 관련이 있음을 보여주었습니다. 따라서 McKay 박사는 외인성 L-DOPA가 AMD의 발병 또는 습성 AMD로의 진행을 예방할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

2015년 McKay 박사와 그의 동료들은 L-DOPA로 치료받은 환자가 L-DOPA로 치료받지 않은 환자에 비해 AMD 발병이 8년 지연되었음을 보여주는 논문을 발표했습니다. 또한 AMD가 있고 습성 AMD가 발생한 사람들은 L-DOPA 치료 이력이 없는 사람들보다 5년 늦게 발병했습니다. L-DOPA는 색소 침착 경로의 중간체입니다. McKay 박사와 그의 동료들은 어두운 색소 인종이 밝은 색소 인종만큼 자주 AMD에 걸리지 않는 이유는 그들이 더 많은 색소를 생성하므로 더 많은 L-DOPA가 RPE 세포에서 GPR143을 자극하기 때문이라고 제안했습니다. 이 가설에 따르면, 자극된 RPE 세포는 PEDF를 방출하고 VEGF를 감소시키며, 이는 함께 보호 효과를 담당합니다.

L-DOPA 및 카비도파의 약리학:

L-DOPA는 tyrosine-3-monooxygenase(tyrosinase)에 의한 tyrosine의 3-hydroxylation에 의해 형성됩니다.(18) L-DOPA의 주요 대사 경로는 아미노산 데카르복실라제에 의한 도파민으로의 탈카르복실화이며, 이것이 전부는 아니지만 약리학적 효과 및 독성의 대부분을 담당합니다. 카르비도파를 L-DOPA와 함께 투여하면 L-DOPA 이중 및 중추신경계(CNS) L-DOPA의 전신 수준이 투여 용량의 약 1%에서 약 4%로 증가합니다. 레보도파는 전신 순환계에서 망막과 뇌로 자유롭게 이동하지만 도파민과 카르비도파는 그렇지 않습니다. 카비도파를 L-DOPA와 함께 투여하면 L-DOPA의 독성 대사체인 도파민의 전신 수치가 현저하게 감소하기 때문에 부작용이 현저하게 감소합니다. 대부분의 환자에서 카비도파 25mg은 L-DOPA 100mg의 부작용, 주로 메스꺼움을 90%까지 조절하기에 충분합니다.

L-DOPA는 RPE 세포에서 GPR143의 천연 리간드입니다. 연구자의 의도는 말초 독성을 최소화하면서 RPE 표면 수용체(GPR 143)에 이용 가능한 L-DOPA를 증가시키는 것입니다. L-DOPA의 다른 모든 용도는 원하는 효과를 생성하기 위해 CNS에서 L-DOPA를 도파민으로 전환하는 데 의존하기 때문에 이 개념은 독특합니다.

신생혈관 AMD의 병인.

과도한 VEGF는 "습성" AMD에서 망막 혈관신생 및 기타 망막 병리학적 변화의 매개체입니다. 항-VEGF 항체의 안내 주사는 "습성" AMD의 치료 표준입니다. Lim 등을 포함한 여러 간행물은 습성 AMD 환자의 시력과 망막을 주의 깊게 모니터링하여 진행이 없는 경우 항-VEGF 요법의 시작을 최대 4 주. 환자들은 모두 항-VEGF 치료를 시작했을 것입니다. 환자는 항-VEGF 주사 투여 적응증에 대해 최대 3개월 동안 월간 간격으로 모니터링됩니다.

AMD에 대해 확립된 동물 모델이 없고 L-DOPA가 건강한 지원자와 파킨슨병 환자에서 우수한 안전성 프로필을 가지고 있기 때문에 조사관은 환자 집단에서 L-DOPA의 안전성과 내약성을 결정하기 위한 전향적 실험을 제안합니다. AMD와 함께. 참가자는 동의 과정에서 사전 동의서에 나열된 L-DOPA의 잠재적인 부작용을 알게 됩니다. 불리한 사건은 각 방문에서 참가자를 질문하여 이끌어 낼 것입니다. 참가자는 또한 방문 사이에 의료 문제가 있는 경우 사이트에 전화하도록 조언받을 것입니다.

조사관은 또한 이 연구를 사용하여 L-DOPA가 "습성" AMD의 시력 및 병리학적 망막 변화에 긍정적인 영향을 미치는지 여부를 조사할 것입니다. 평가할 매개변수는 가장 잘 교정된 ETDRS 시력, 스펙트럼 도메인 광학 간섭 단층 촬영(SD OCT)에 의한 황반 두께, 직접 망막 검사에 의한 새로운 혈액(출혈) 또는 주관적인 시력 감소입니다.

트리트먼트:

환자는 오픈 라벨, 상업적으로 이용 가능한 카르비도파-레보도파 25-100 mg, 한 달 동안 하루에 한 번 정제 1정을 받은 다음, TID(매일 3회)를 아침에, 저녁 식사와 함께 한 달 동안 한 정제를 투여받습니다. 1개월 동안 아침, 저녁 식사 및 hs와 함께 매일 3회 2정씩 복용합니다(레보도파 매일 100-600mg). 이것은 파킨슨병 환자에게 매우 낮은 용량에서 중간 용량의 카비도파-레보도파(레보도파 1일 용량 200-800mg)와 동일합니다. 연구 001을 완료한 후 이 연구에 참여하는 환자는 연구 001에서 받은 용량의 한 달과 연구 001에서 받은 용량보다 더 높은 용량을 각각 한 달씩 받게 됩니다.

예:

1. 환자가 연구 001에서 1일 1회 카비도파-레보도파 25-100 mg을 투여받은 경우, 환자는 1일 3회 카비도파-레보도파로 1개월 동안 치료를 받게 됩니다.
2. 환자가 연구 001에서 카비도파-레보도파 25-100mg TID를 투여받은 경우, 환자는 1개월 동안 카비도파-레보도파 25-100mg TID를 투여받은 후 1개월 동안 카비도파-레보도파 25-100mg, 2정 TID를 투여받게 됩니다.

각 환자는 이 연구에서 카비도파-레보도파 투여가 시작되는 날 항-VEGF 약물 주사를 받게 됩니다. 각 환자는 월간(25-35일) 간격으로 평가되며 임상 진료 표준을 기반으로 하는 아래 나열된 기준에 따라 주사 여부가 결정됩니다.

항-VEGF 주사 기준

모든 환자는 연구에 참여하기 전에 적어도 1회의 항-VEGF 안내 주사를 맞았을 것입니다. 추가 주사는 다음을 기반으로 합니다: ETDRS 시력의 월간 평가(이전 방문에서 5글자 감소); 증가된 황반 두께(SD OCT로 측정한 정상 및 이전 방문과 비교), 직접 망막 검사에서 새로운 혈액(출혈) 또는 주관적인 시력 감소. 이러한 기준 중 하나라도 충족되거나 안과의의 의견에 따라 환자에게 항-VEGF 요법이 필요한 경우 환자는 항-VEGF 안내 주사를 받게 됩니다. 2차, 3차, 4차 방문에서 이러한 기준 중 어느 것도 충족되지 않으면 환자 동의하에 항-VEGF 주사를 시행하지 않으며 환자는 1개월 후에 재평가됩니다. 이 연구는 방문 5에서 종료될 것이며 환자는 항-VEGF 주사로 치료 표준 치료를 시작할 것입니다. 연구 0001, 신생혈관 AMD에서 카비도파-레보도파의 단기 효과를 완료한 환자는 현재 연구인 연구 0002, 신생혈관 AMD에서 카비도파-레보도파의 개념 증명 및 용량 범위 연구에 등록할 자격이 있습니다.

피험자 수: 52 완료 기간: 최대 112일의 치료. 1차 종점: ETDRS 시력에서 카비도파-레보도파 치료로 통계적으로 유의미한 개선(5글자).

측정 및 활동:

1. 기준선에서 정보에 입각한 동의
2. 안과 병력 및 종합적인 눈 검사; 시력, 처방 렌즈 착용, EDTRS 차트 사용, 무작위 배정 전 양쪽 눈, 검안경 검사 및 SD OCT를 포함합니다.
3. 매월 방문 시 EDTRS 차트, 검안경 검사 및 SD OCT를 사용하여 시력의 반복 평가;
4. 베이스라인의 인구통계
5. 베이스라인에서 병력, 활력 징후 및 신체 검사;
6. 베이스라인에서 ECG, CBC, Chem 20 및 HbA1C;
7. 방문 2, 3 및 4에서 연구 약물을 분배하고;
8. 방문 3, 4 및 5에서 알약 수;
9. 중증도, 중증도 및 신체 시스템에 대한 분류를 포함하여 각 방문 시 부작용에 대한 비지시적 평가.
10. 방문할 때마다 수반되는 약물.
11. 환자가 연구 001에서 기준선 평가를 받은 경우 이 연구의 기준선 평가로 사용됩니다.

통계: 최소한 ETDRS 시력, 중앙 망막 두께, 망막내액 및 망막하액의 양, 출혈의 존재에 대해 기술 통계가 생성될 것입니다. 이러한 결과에 대한 환자 궤적 내에서 선량 및 기간에 대한 정보를 통합하여 플롯됩니다. 샘플 크기가 작기 때문에 모델 기반 분석은 탐색용으로만 간주됩니다. 용량의 대수와 치료 기간을 위에 나열된 결과와 연관시키기 위해 분산 분석을 수행할 수 있습니다.