Studie rozmezí dávek karbidopy-levodopa

Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD) je nejčastější příčinou slepoty u jedinců starších 50 let v rozvinutém světě. AMD se stává častější, jak lidé stárnou, a je častější u lehce pigmentovaných jedinců. VPMD se objevuje častěji u pacientů s Parkinsonovou chorobou než u pacientů bez ní. Výživové doplňky AREDS účinně zpomalují progresi středně pokročilé AMD(5). Většina AMD je „suchá AMD“, která postupuje relativně pomalu a může zhoršit vidění, ale obvykle nevede k právní slepotě. Existují dvě formy AMD, „vlhká AMD“ a geografická atrofie (GA), které mohou způsobit hlubší ztrátu zraku. V souhrnu se vyskytují asi u 25 % pacientů s AMD. Vlhká AMD je způsobena novým růstem abnormálních krevních cév pod sítnicí. Předpokládá se, že nové krevní cévy jsou způsobeny nadměrným uvolňováním vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) buňkami retinálního pigmentového epitelu (RPE). Vlhká AMD je nyní účinně léčena intraokulárními injekcemi inhibitorů VEGF. Geografická atrofie, další forma pokročilé AMD, představuje fokální smrt RPE buněk a překrývající neurosenzorické sítnice. V současnosti neexistuje žádná léčba GA. Existuje podezření, že GA je částečně způsobena lokalizovanou zánětlivou reakcí, poškozením RPE buněk a ztrátou funkce RPE buněk. Lze také spekulovat, že stimulace buněk RPE k uvolnění silného neurotrofického faktoru, faktoru odvozeného z pigmentového epitelu (PEDF), může zpomalit progresi GA.

V roce 2008 Dr. Brian McKay identifikoval receptor, receptor spřažený s G proteinem #143 (GPR143), na povrchu buněk RPE a zjistil, že L-DOPA je přirozeným ligandem nebo stimulátorem GPR143. Dr. McKay ukázal, že ošetření buněk RPE exogenní L-DOPA vedlo k uvolnění dalšího PEDF. V následné práci skupina Dr. McKaye také ukázala, že L-DOPA stimulace PEDF v buňkách RPE byla také spojena s poklesem VEGF. Dr. McKay tedy předpokládal, že exogenní L-DOPA může zabránit nástupu AMD nebo progresi do vlhké AMD.

V roce 2015 Dr. McKay a jeho spolupracovníci publikovali práci, která ukázala, že u pacientů, kteří byli léčeni L-DOPA, došlo ke zpoždění nástupu AMD o 8 let ve srovnání s pacienty, kteří nebyli léčeni L-DOPA. Navíc ti, kteří měli AMD a pokračovali v rozvoji vlhké AMD, tak učinili o 5 let později než ti, kteří v minulosti neléčili L-DOPA. L-DOPA je meziprodukt v dráze pigmentace. Dr. McKay a jeho spolupracovníci navrhli, že důvodem, proč tmavě pigmentované rasy nedosahují AMD zdaleka tak často jako světleji pigmentované rasy, je to, že produkují více pigmentu, a tedy více L-DOPA pro stimulaci GPR143 na buňkách RPE. Podle této hypotézy stimulované RPE buňky uvolňují PEDF a snižují VEGF, což jsou společně zodpovědné za ochranný účinek.

Farmakologie L-DOPA a karbidopy:

L-DOPA vzniká 3-hydroxylací tyrosinu tyrosin-3-monooxygenázou (tyrosinázou).(18) Primární metabolickou cestou L-DOPA je dekarboxylace aminokyselinovou dekarboxylázou na dopamin, který je odpovědný za většinu, ale ne všechny, jeho farmakologických účinků a toxicity. Když je karbidopa podávána s L-DOPA, systémové hladiny dvojité L-DOPA a L-DOPA centrálního nervového systému (CNS) se zvyšují z přibližně 1 % podané dávky na přibližně 4 %. Levodopa volně přechází ze systémového oběhu do sítnice a mozku, ale dopamin a karbidopa nikoli. Nežádoucí účinky jsou výrazně sníženy, když je karbidopa podávána s L-DOPA, protože systémové hladiny toxického metabolitu L-DOPA, dopaminu, jsou výrazně sníženy. U většiny pacientů stačí 25 mg karbidopy ke kontrole vedlejších účinků 100 mg L-DOPA, především nevolnosti, o 90 %.

L-DOPA je přirozený ligand pro GPR143 v buňkách RPE. Záměrem výzkumníků je zvýšit L-DOPA dostupnou pro povrchové receptory RPE (GPR 143) při minimalizaci periferní toxicity. Tento koncept je jedinečný, protože všechna ostatní použití L-DOPA spoléhají na CNS konverzi L-DOPA na dopamin, aby se dosáhlo požadovaného účinku.

Patogeneze neovaskulární AMD.

Nadbytek VEGF je mediátorem neovaskularizace sítnice a dalších patologických změn sítnice u "vlhké" AMD. Nitrooční injekce protilátek proti VEGF jsou standardem péče u „vlhké“ AMD. Několik publikací, včetně Lima et al., ukazuje, že při pečlivém sledování zrakové ostrosti a sítnice pacientů s vlhkou AMD, pokud nedojde k progresi, nedochází k dlouhodobým nepříznivým následkům odložení zahájení anti-VEGF terapie až 4 týdny. U všech pacientů byla zahájena léčba anti-VEGF. Pacienti budou sledováni v měsíčních intervalech po dobu až 3 měsíců z hlediska indikací pro podávání anti-VEGF injekcí.

Protože neexistují žádné zavedené zvířecí modely pro AMD a L-DOPA má dobrý bezpečnostní profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou chorobou, navrhují výzkumníci prospektivní experiment ke stanovení bezpečnosti a snášenlivosti L-DOPA v populaci pacientů s AMD. Účastníci budou během procesu souhlasu upozorněni na potenciální vedlejší účinky L-DOPA, které jsou uvedeny v informovaném souhlasu. Nežádoucí účinky budou vyvolány dotazováním účastníků při každé návštěvě. Účastníkům bude také doporučeno, aby zavolali na místo, pokud mají mezi návštěvami nějaké zdravotní problémy.

Vyšetřovatelé využijí tuto studii také ke zkoumání, zda má L-DOPA pozitivní vliv na zrakovou ostrost a patologické změny sítnice „vlhké“ AMD. Parametry, které mají být hodnoceny, jsou nejlépe korigovaná ETDRS zraková ostrost, tloušťka makuly pomocí optické koherentní tomografie se spektrální doménou (SD OCT), nová krev (krvácení) přímým vyšetřením sítnice nebo subjektivní pokles vidění.

Léčba:

Pacienti dostanou otevřenou, komerčně dostupnou karbidopu-levodopu 25-100 mg, jednu tabletu jednou denně hs po dobu jednoho měsíce, následovanou jednou tabletou dávkovanou TID (třikrát denně), ráno, s večeří a hs po dobu jednoho měsíce. dvěma tabletami dávkovanými třikrát denně, ráno, s večeří a hs po dobu jednoho měsíce (100-600 mg levodopy denně). To je ekvivalent velmi nízkých až středních dávek karbidopy-levodopy u pacientů s Parkinsonovou nemocí (denní dávka levodopy 200-800 mg). Pacienti vstupující do této studie po dokončení studie 001 dostanou jeden měsíc dávky, které dostávali ve studii 001, a jeden měsíc každé z dávek vyšších, než je dávka, kterou dostávali ve studii 001.

Příklady:

1. Pokud pacient ve studii 001 dostával karbidopa-levodopa 25-100 mg jednou denně, bude dostávat jeden měsíc léčby každou ze 3 denních dávek karbidopa-levodopa.
2. Pokud pacient ve studii 001 dostával karbidopa-levodopa 25-100 mg třikrát denně, bude dostávat jeden měsíc karbidopa-levodopa 25-100 mg třikrát denně a následně jeden měsíc karbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tablety třikrát třikrát denně.

Každý pacient dostane injekci anti-VEGF medikace v den zahájení podávání karbidopa-levodopa v této studii. Každý pacient bude hodnocen v měsíčních (25-35denních) intervalech a bude mu injekčně podán nebo ne, na základě kritérií uvedených níže, která jsou založena na standardu klinické praxe.

Kritéria pro anti-VEGF injekce

Všichni pacienti budou mít před vstupem do studie alespoň jednu anti-VEGF intraokulární injekci. Další injekce budou založeny na: měsíčním hodnocení zrakové ostrosti ETDRS (snížení o 5 písmen oproti předchozí návštěvě); zvýšená tloušťka makuly (ve srovnání s normální a předchozí návštěvou měřenou SD OCT; nová krev (krvácení) při přímém vyšetření sítnice; nebo subjektivní zhoršení vidění. Pokud je splněno kterékoli z těchto kritérií nebo pokud podle názoru oftalmologa pacient vyžaduje léčbu anti-VEGF, bude pacientovi podána nitrooční injekce proti VEGF. Pokud není při návštěvách 2, 3 nebo 4 splněno žádné z těchto kritérií, se souhlasem pacienta nebude injekce anti-VEGF aplikována a pacient bude znovu zhodnocen za 1 měsíc. Studie skončí při návštěvě 5 a pacienti zahájí standardní léčbu injekcemi proti VEGF. Pacienti, kteří dokončili studii 0001, Krátkodobé účinky karbidopy-levodopa u neovaskulární AMD, budou způsobilí k zařazení do současné studie, studie 0002, studie důkazu konceptu a rozsahu dávek karbidopy-levodopa u neovaskulární AMD.

Počet subjektů: 52 dokončeno Délka: až 112 dní léčby. Primární cíl: Statisticky významné zlepšení (5 písmen) při léčbě karbidopou-levodopou v ETDRS zrakové ostrosti.

Měření a aktivity:

1. Informovaný souhlas na základní linii;
2. Oftalmologická anamnéza a komplexní oční vyšetření; včetně zrakové ostrosti, nošení jakýchkoli předepsaných čoček, s použitím EDTRS diagramu, na obou očích před randomizací, a oftalmoskopického vyšetření a SD OCT;
3. Opakujte hodnocení zrakové ostrosti pomocí tabulky EDTRS, oftalmoskopického vyšetření a SD OCT při měsíčních návštěvách;
4. Demografie na základní úrovni;
5. anamnéza, vitální funkce a fyzické vyšetření na začátku;
6. EKG, CBC, Chem 20 a HbA1C na základní úrovni;
7. Vydejte studijní medikaci při návštěvách 2, 3 a 4;
8. Počet pilulek při návštěvách 3, 4 a 5;
9. Neřízené hodnocení nežádoucích účinků při každé návštěvě, včetně klasifikace podle závažnosti, závažnosti a tělesného systému.
10. Doprovodné léky při každé návštěvě.
11. Pokud měl pacient základní hodnocení ve studii 001, bude to použito jako základní hodnocení pro tuto studii.

Statistika: Popisné statistiky budou generovány minimálně pro ETDRS zrakovou ostrost, centrální tloušťku sítnice, množství intraretinální a subretinální tekutiny a přítomnost krvácení. V rámci pacientských trajektorií pro tyto výsledky budou vyneseny do grafu informace o dávce a trvání. Vzhledem k malé velikosti vzorku budou modelové analýzy považovány pouze za průzkumné. Analýza rozptylu může být provedena, aby se dal logaritmus dávky a trvání léčby do vztahu k výsledkům uvedeným výše.