Dosis variërende studie van carbidopa-levodopa

Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD) is de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij personen ouder dan 50 jaar in de ontwikkelde wereld. LMD komt vaker voor naarmate mensen ouder worden en komt vaker voor bij licht gepigmenteerde personen. AMD komt vaker voor bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan bij patiënten zonder. De AREDS-voedingssupplementen zijn effectief in het vertragen van de voortgang van intermediaire AMD(5). De meeste AMD is "droge AMD", die relatief langzaam vordert en het gezichtsvermogen kan schaden, maar meestal niet leidt tot wettelijke blindheid. Er zijn twee vormen van AMD, "natte AMD" en geografische atrofie (GA), die een ernstiger gezichtsverlies kunnen veroorzaken. In totaal komen ze voor bij ongeveer 25% van de patiënten met AMD. Natte AMD is het gevolg van nieuwe groei van abnormale bloedvaten onder het netvlies. Aangenomen wordt dat de nieuwe bloedvaten het gevolg zijn van een overmatige afgifte van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) door de retinale pigmentepitheelcellen (RPE). Natte AMD wordt nu effectief behandeld met intraoculaire injecties van VEGF-remmers. Geografische atrofie, de andere vorm van geavanceerde AMD, vertegenwoordigt de focale dood van de RPE-cellen en het bovenliggende neurosensorische netvlies. Er is momenteel geen behandeling voor GA. Vermoed wordt dat GA gedeeltelijk te wijten is aan een plaatselijke ontstekingsreactie, schade aan RPE-cellen en verlies van RPE-celfunctie. Er kan ook worden gespeculeerd dat stimulatie van RPE-cellen om een ​​krachtige neurotrofe factor vrij te maken, pigmentepitheel-afgeleide factor (PEDF), de progressie van GA kan vertragen.

In 2008 identificeerde Dr. Brian McKay een receptor, G-eiwit-gekoppelde receptor #143 (GPR143), op het oppervlak van RPE-cellen en ontdekte dat L-DOPA de natuurlijke ligand of stimulator van GPR143 was. Dr. McKay toonde aan dat behandeling van RPE-cellen met exogeen L-DOPA resulteerde in het vrijkomen van extra PEDF. In daaropvolgend werk toonde de groep van Dr. McKay ook aan dat L-DOPA-stimulatie van PEDF in RPE-cellen ook geassocieerd was met een afname van VEGF. Dr. McKay veronderstelde dus dat exogeen L-DOPA het begin van AMD of progressie naar natte AMD zou kunnen voorkomen.

In 2015 publiceerden Dr. McKay en zijn medewerkers een paper waaruit bleek dat patiënten die met L-DOPA waren behandeld, een vertraging van 8 jaar hadden in het begin van AMD, in vergelijking met patiënten die niet met L-DOPA waren behandeld. Bovendien deden degenen die AMD hadden en natte AMD ontwikkelden dit 5 jaar later dan degenen zonder voorgeschiedenis van L-DOPA-behandeling. L-DOPA is een tussenproduct in de pigmentatieroute. Dr. McKay en zijn medewerkers suggereerden dat de reden dat donker gepigmenteerde rassen niet zo vaak AMD krijgen als lichter gepigmenteerde rassen, is dat ze meer pigment produceren, en dus meer L-DOPA om GPR143 op RPE-cellen te stimuleren. Volgens deze hypothese geven de gestimuleerde RPE-cellen PEDF af en verminderen ze VEGF, die samen verantwoordelijk zijn voor het beschermende effect.

Farmacologie van L-DOPA en carbidopa:

L-DOPA wordt gevormd door 3-hydroxylering van tyrosine door tyrosine-3-monooxygenase (tyrosinase).(18) De primaire metabole route van L-DOPA is decarboxylering door aminozuurdecarboxylase tot dopamine, dat verantwoordelijk is voor de meeste, maar niet alle, farmacologische effecten en toxiciteit. Wanneer carbidopa wordt toegediend met L-DOPA, stijgen de systemische niveaus van L-DOPA dubbel en L-DOPA in het centrale zenuwstelsel (CZS) van ongeveer 1% van de toegediende dosis tot ongeveer 4%. Levodopa passeert vrijelijk van de systemische circulatie naar het netvlies en de hersenen, maar dopamine en carbidopa niet. Bijwerkingen nemen aanzienlijk af wanneer carbidopa samen met L-DOPA wordt toegediend, omdat de systemische niveaus van de toxische metaboliet van L-DOPA, dopamine, aanzienlijk worden verlaagd. Bij de meeste patiënten is 25 mg carbidopa voldoende om de bijwerkingen van 100 mg L-DOPA, voornamelijk misselijkheid, met 90% onder controle te houden.

L-DOPA is de natuurlijke ligand voor GPR143 in de RPE-cellen. De bedoeling van de onderzoekers is om de L-DOPA die beschikbaar is voor RPE-oppervlaktereceptoren (GPR 143) te vergroten en tegelijkertijd de perifere toxiciteit te minimaliseren. Dit concept is uniek, omdat alle andere toepassingen van L-DOPA afhankelijk zijn van de CZS-omzetting van L-DOPA in dopamine om het gewenste effect te bereiken.

Pathogenese van neovasculaire AMD.

Overmaat VEGF is de bemiddelaar van de retinale neovascularisatie en andere retinale pathologische veranderingen in "natte" AMD. Intraoculaire injecties van anti-VEGF-antilichamen zijn de standaardbehandeling bij "natte" AMD. Verschillende publicaties, waaronder Lim et al, tonen aan dat bij zorgvuldige monitoring van de gezichtsscherpte en het netvlies van patiënten met natte AMD, als er geen progressie is, er geen nadelige gevolgen op de lange termijn zijn van het uitstellen van de start van anti-VEGF-therapie tot maximaal 4 weken. Bij alle patiënten is anti-VEGF-therapie gestart. De patiënten zullen met maandelijkse tussenpozen gedurende maximaal 3 maanden worden gecontroleerd op indicaties voor toediening van anti-VEGF-injecties.

Aangezien er geen gevestigde diermodellen zijn voor AMD en L-DOPA een goed veiligheidsprofiel heeft bij gezonde vrijwilligers en patiënten met de ziekte van Parkinson, stellen de onderzoekers een prospectief experiment voor om de veiligheid en verdraagbaarheid van L-DOPA te bepalen in een patiëntenpopulatie. met AMD. De deelnemers zullen tijdens het toestemmingsproces op de hoogte worden gebracht van mogelijke bijwerkingen van L-DOPA, die worden vermeld in de geïnformeerde toestemming. Bijwerkingen zullen worden uitgelokt door de deelnemers bij elk bezoek te ondervragen. De deelnemers wordt ook geadviseerd om de site te bellen als ze tussen de bezoeken door een medisch probleem hebben.

De onderzoekers zullen deze studie ook gebruiken om te onderzoeken of L-DOPA een positief effect heeft op de gezichtsscherpte en pathologische netvliesveranderingen van "natte" AMD. De te evalueren parameters zijn best gecorrigeerde ETDRS-gezichtsscherpte, maculaire dikte door spectrale domein optische coherentietomografie (SD OCT), nieuw bloed (bloeding) door direct netvliesonderzoek of subjectieve afname van het gezichtsvermogen.

behandelingen:

Patiënten krijgen open-label, in de handel verkrijgbare carbidopa-levodopa 25-100 mg, één tablet eenmaal daags hs gedurende één maand, gevolgd door één tablet gedoseerd TID (driemaal daags), 's ochtends, met avondeten en hs gedurende één maand, gevolgd door twee tabletten driemaal daags, 's ochtends, bij het avondeten en hs gedurende een maand (100-600 mg levodopa per dag). Dit is het equivalent van zeer lage tot matige doses carbidopa-levodopa bij patiënten met de ziekte van Parkinson (dagelijkse dosis levodopa 200-800 mg). Patiënten die aan dit onderzoek deelnemen nadat ze onderzoek 001 hebben voltooid, krijgen één maand de dosis die hij of zij in onderzoek 001 heeft gekregen, en één maand elke dosis die hoger is dan de dosis die hij of zij in onderzoek 001 heeft gekregen.

Voorbeelden:

1. Als de patiënt eenmaal daags carbidopa-levodopa 25-100 mg kreeg in onderzoek 001, krijgt hij of zij een behandeling van één maand met elk van de 3 dagelijkse doses carbidopa-levodopa.
2. Als de patiënt in onderzoek 001 carbidopa-levodopa 25-100 mg driemaal daags kreeg, krijgt hij of zij één maand carbidopa-levodopa 25-100 mg driemaal daags, gevolgd door één maand carbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tabletten driemaal daags.

Elke patiënt krijgt een injectie met anti-VEGF-medicatie op de dag dat de carbidopa-levodopa-dosering in dit onderzoek begint. Elke patiënt wordt maandelijks (25-35 dagen) geëvalueerd en al dan niet geïnjecteerd, op basis van de onderstaande criteria, die zijn gebaseerd op de zorgstandaard van de klinische praktijk.

Criteria voor anti-VEGF-injecties

Alle patiënten hebben ten minste één intraoculaire anti-VEGF-injectie gehad voordat ze aan het onderzoek begonnen. Aanvullende injecties zijn gebaseerd op: maandelijkse evaluatie van de ETDRS-gezichtsscherpte (afname van 5 letters ten opzichte van het vorige bezoek); verhoogde maculaire dikte (vergeleken met normaal en vorig bezoek zoals gemeten door SD OCT; nieuw bloed (bloeding) bij direct netvliesonderzoek; of subjectieve afname van het gezichtsvermogen. Als aan een van deze criteria wordt voldaan, of als de oogarts van mening is dat de patiënt anti-VEGF-therapie nodig heeft, krijgt de patiënt een intraoculaire anti-VEGF-injectie. Als aan geen van deze criteria wordt voldaan bij bezoeken 2, 3 of 4, zal met instemming van de patiënt geen anti-VEGF-injectie worden gedaan en zal de patiënt binnen 1 maand opnieuw worden beoordeeld. De studie zal eindigen bij bezoek 5 en patiënten zullen beginnen met de standaardbehandeling met anti-VEGF-injecties. Patiënten die Studie 0001, Kortetermijneffecten van carbidopa-levodopa bij neovasculaire AMD, hebben voltooid, komen in aanmerking voor deelname aan de huidige studie, Studie 0002, Proof of Concept en Dose Ranging Study of carbidopa-levodopa in Neovascular AMD.

Aantal proefpersonen: 52 afgerond Duur: tot 112 dagen behandeling. Primair eindpunt: een statistisch significante verbetering (5 letters) door behandeling met carbidopa-levodopa in ETDRS-gezichtsscherpte.

Metingen en activiteiten:

1. Geïnformeerde toestemming bij baseline;
2. Oogheelkundige anamnese en uitgebreid oogonderzoek; inclusief gezichtsscherpte, het dragen van lenzen op sterkte, het gebruik van een EDTRS-kaart, in beide ogen voorafgaand aan randomisatie, en oftalmoscopisch onderzoek, en SD OCT;
3. Herhaal de beoordeling van de gezichtsscherpte met behulp van een EDTRS-kaart, oftalmoscopisch onderzoek en SD OCT bij maandelijkse bezoeken;
4. Demografische gegevens op basislijn;
5. Medische geschiedenis, vitale functies en lichamelijk onderzoek bij baseline;
6. ECG, CBC, Chem 20 en HbA1C bij baseline;
7. Studiemedicatie verstrekken bij bezoeken 2, 3 en 4;
8. Aantal pillen bij bezoek 3, 4 en 5;
9. Niet-gerichte beoordeling van ongewenste voorvallen bij elk bezoek, inclusief classificatie op basis van ernst, ernst en lichaamssysteem.
10. Gelijktijdige medicatie bij elk bezoek.
11. Als een patiënt de basislijnevaluatie had in onderzoek 001, wordt dat gebruikt als basislijnevaluatie voor dit onderzoek.

Statistieken: Er worden beschrijvende statistieken gegenereerd voor ten minste de ETDRS-gezichtsscherpte, de dikte van het centrale netvlies, de hoeveelheid intraretinaal en subretinaal vocht en de aanwezigheid van bloedingen. Binnen de patiënt zullen trajecten voor deze uitkomsten worden uitgezet, inclusief informatie over dosis en duur. Vanwege de kleine steekproefomvang worden modelgebaseerde analyses alleen als verkennend beschouwd. Er kan een variantieanalyse worden uitgevoerd om de logaritme van de dosis en de duur van de behandeling in verband te brengen met de hierboven vermelde resultaten.