Dosisfindungsstudie von Carbidopa-Levodopa

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist in den Industrieländern die häufigste Ursache für Erblindung bei Personen über 50 Jahren. AMD wird mit zunehmendem Alter häufiger und tritt häufiger bei leicht pigmentierten Personen auf. AMD tritt bei Patienten mit Parkinson-Krankheit häufiger auf als bei Patienten ohne. Die AREDS-Nahrungsergänzungsmittel sind wirksam bei der Verlangsamung des Fortschreitens der intermediären AMD(5). Die meisten AMD sind "trockene AMD", die relativ langsam fortschreiten und das Sehvermögen beeinträchtigen können, aber normalerweise nicht zu legaler Erblindung führen. Es gibt zwei Formen von AMD, „feuchte AMD“ und geografische Atrophie (GA), die einen tieferen Sehverlust verursachen können. Insgesamt treten sie bei etwa 25 % der Patienten mit AMD auf. Die feuchte AMD ist auf das Neuwachstum abnormaler Blutgefäße unter der Netzhaut zurückzuführen. Es wird angenommen, dass die neuen Blutgefäße auf eine übermäßige Freisetzung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) durch die Zellen des retinalen Pigmentepithels (RPE) zurückzuführen sind. Nasse AMD wird heute effektiv mit intraokularen Injektionen von VEGF-Inhibitoren behandelt. Geographische Atrophie, die andere Form der fortgeschrittenen AMD, stellt den fokalen Tod der RPE-Zellen und der darüber liegenden neurosensorischen Netzhaut dar. Es gibt derzeit keine Behandlung für GA. Es wird vermutet, dass GA teilweise auf eine lokalisierte Entzündungsreaktion, eine Schädigung der RPE-Zellen und den Verlust der RPE-Zellfunktion zurückzuführen ist. Es kann auch spekuliert werden, dass die Stimulation von RPE-Zellen zur Freisetzung eines potenten neurotrophen Faktors, des vom Pigmentepithel abgeleiteten Faktors (PEDF), das Fortschreiten von GA verlangsamen kann.

Im Jahr 2008 identifizierte Dr. Brian McKay einen Rezeptor, den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Nr. 143 (GPR143), auf der Oberfläche von RPE-Zellen und entdeckte, dass L-DOPA der natürliche Ligand oder Stimulator von GPR143 war. Dr. McKay zeigte, dass die Behandlung von RPE-Zellen mit exogenem L-DOPA zur Freisetzung von zusätzlichem PEDF führte. In nachfolgenden Arbeiten zeigte die Gruppe von Dr. McKay auch, dass die L-DOPA-Stimulation von PEDF in RPE-Zellen auch mit einer Abnahme von VEGF verbunden war. Daher stellte Dr. McKay die Hypothese auf, dass exogenes L-DOPA den Beginn von AMD oder das Fortschreiten zu feuchter AMD verhindern könnte.

Im Jahr 2015 veröffentlichten Dr. McKay und seine Mitarbeiter ein Papier, das zeigte, dass bei Patienten, die mit L-DOPA behandelt worden waren, das Auftreten von AMD im Vergleich zu Patienten, die nicht mit L-DOPA behandelt worden waren, um 8 Jahre verzögert auftrat. Darüber hinaus taten diejenigen, die AMD hatten und später eine feuchte AMD entwickelten, dies 5 Jahre später als diejenigen, die keine L-DOPA-Behandlung in der Vorgeschichte hatten. L-DOPA ist ein Zwischenprodukt im Pigmentierungsweg. Dr. McKay und seine Mitarbeiter schlugen vor, dass der Grund, warum dunkel pigmentierte Rassen nicht annähernd so häufig AMD bekommen wie hell pigmentierte Rassen, darin besteht, dass sie mehr Pigment produzieren und somit mehr L-DOPA, um GPR143 auf RPE-Zellen zu stimulieren. Nach dieser Hypothese setzen die stimulierten RPE-Zellen PEDF frei und verringern VEGF, die zusammen für die Schutzwirkung verantwortlich sind.

Pharmakologie von L-DOPA und Carbidopa:

L-DOPA wird durch 3-Hydroxylierung von Tyrosin durch Tyrosin-3-Monooxygenase (Tyrosinase) gebildet.(18) Der primäre Stoffwechselweg von L-DOPA ist die Decarboxylierung durch Aminosäuredecarboxylase zu Dopamin, das für die meisten, aber nicht alle seiner pharmakologischen Wirkungen und Toxizität verantwortlich ist. Wenn Carbidopa mit L-DOPA verabreicht wird, steigen die systemischen Konzentrationen von L-DOPA doppelt und L-DOPA des Zentralnervensystems (ZNS) von etwa 1 % der verabreichten Dosis auf etwa 4 % an. Levodopa gelangt ungehindert aus dem systemischen Kreislauf in die Netzhaut und in das Gehirn, Dopamin und Carbidopa jedoch nicht. Nebenwirkungen werden deutlich verringert, wenn Carbidopa zusammen mit L-DOPA verabreicht wird, da die systemischen Spiegel des toxischen Metaboliten von L-DOPA, Dopamin, deutlich verringert werden. Bei den meisten Patienten reichen 25 mg Carbidopa aus, um die Nebenwirkungen von 100 mg L-DOPA, vor allem Übelkeit, zu 90 % zu kontrollieren.

L-DOPA ist der natürliche Ligand für GPR143 in den RPE-Zellen. Die Absicht der Forscher ist es, das für RPE-Oberflächenrezeptoren (GPR 143) verfügbare L-DOPA zu erhöhen und gleichzeitig die periphere Toxizität zu minimieren. Dieses Konzept ist einzigartig, da alle anderen Verwendungen von L-DOPA auf der ZNS-Umwandlung von L-DOPA in Dopamin beruhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.

Pathogenese der neovaskulären AMD.

Überschüssiger VEGF ist der Vermittler der retinalen Neovaskularisation und anderer pathologischer Veränderungen der Netzhaut bei "feuchter" AMD. Intraokulare Injektionen von Anti-VEGF-Antikörpern sind der Behandlungsstandard bei „feuchter“ AMD. Mehrere Veröffentlichungen, darunter Lim et al., zeigen, dass bei sorgfältiger Überwachung der Sehschärfe und der Netzhaut von Patienten mit feuchter AMD, wenn keine Progression auftritt, es keine langfristigen nachteiligen Folgen einer Verzögerung des Beginns der Anti-VEGF-Therapie um bis zu gibt 4 Wochen. Bei allen Patienten wurde eine Anti-VEGF-Therapie eingeleitet. Die Patienten werden in monatlichen Abständen bis zu 3 Monate lang auf Indikationen für die Verabreichung von Anti-VEGF-Injektionen überwacht.

Da es keine etablierten Tiermodelle für AMD gibt und L-DOPA ein gutes Sicherheitsprofil bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Parkinson-Krankheit aufweist, schlagen die Forscher ein prospektives Experiment vor, um die Sicherheit und Verträglichkeit von L-DOPA in einer Patientenpopulation zu bestimmen mit AMD. Die Teilnehmer werden während des Einwilligungsverfahrens auf mögliche Nebenwirkungen von L-DOPA aufmerksam gemacht, die in der Einwilligungserklärung aufgeführt sind. Unerwünschte Ereignisse werden durch Befragung der Teilnehmer bei jedem Besuch ermittelt. Den Teilnehmern wird außerdem empfohlen, den Standort anzurufen, wenn sie zwischen den Besuchen ein medizinisches Problem haben.

Die Forscher werden diese Studie auch nutzen, um zu untersuchen, ob L-DOPA eine positive Wirkung auf die Sehschärfe und pathologische Netzhautveränderungen bei "feuchter" AMD hat. Die zu bewertenden Parameter sind bestkorrigierte ETDRS-Sehschärfe, Makuladicke durch Spektraldomänen-Optische-Kohärenz-Tomographie (SD-OCT), neues Blut (Blutung) durch direkte Netzhautuntersuchung oder subjektive Sehverschlechterung.

Behandlungen:

Die Patienten erhalten offenes, im Handel erhältliches Carbidopa-Levodopa 25-100 mg, eine Tablette einmal täglich hs für einen Monat, gefolgt von einer Tablette, die TID (dreimal täglich) morgens, mit Abendessen und hs für einen Monat eingenommen wird, gefolgt durch zwei Tabletten dreimal täglich, morgens, mit Abendessen und hs für einen Monat (100–600 mg Levodopa täglich). Dies entspricht sehr niedrigen bis mäßigen Dosen von Carbidopa-Levodopa bei Patienten mit Morbus Parkinson (tägliche Dosis von 200-800 mg Levodopa). Patienten, die nach Abschluss von Studie 001 in diese Studie aufgenommen werden, erhalten einen Monat lang die Dosis, die sie in Studie 001 erhalten haben, und jeweils einen Monat lang Dosen, die höher sind als die Dosis, die sie in Studie 001 erhalten haben.

Beispiele:

1. Wenn der Patient in Studie 001 einmal täglich 25-100 mg Carbidopa-Levodopa erhielt, wird er oder sie einen Monat lang mit jeder der 3 Tagesdosen von Carbidopa-Levodopa behandelt.
2. Wenn der Patient in Studie 001 Carbidopa-Levodopa 25-100 mg dreimal täglich erhielt, erhält er oder sie einen Monat Carbidopa-Levodopa 25-100 mg dreimal täglich, gefolgt von einem Monat Carbidopa-Levodopa 25-100 mg, 2 Tabletten dreimal täglich.

Jeder Patient erhält an dem Tag, an dem die Carbidopa-Levodopa-Dosierung in dieser Studie beginnt, eine Injektion eines Anti-VEGF-Medikaments. Jeder Patient wird in monatlichen Abständen (25-35 Tage) auf der Grundlage der unten aufgeführten Kriterien, die auf dem Behandlungsstandard der klinischen Praxis basieren, untersucht und injiziert oder nicht.

Kriterien für Anti-VEGF-Injektionen

Alle Patienten müssen mindestens eine intraokulare Anti-VEGF-Injektion erhalten haben, bevor sie in die Studie aufgenommen wurden. Zusätzliche Injektionen basieren auf: monatlicher Bewertung der ETDRS-Sehschärfe (Abnahme um 5 Buchstaben gegenüber dem vorherigen Besuch); erhöhte Makuladicke (im Vergleich zum normalen und vorherigen Besuch, gemessen mit SD OCT); neues Blut (Blutung) bei direkter Netzhautuntersuchung; oder subjektive Abnahme des Sehvermögens. Wenn eines dieser Kriterien erfüllt ist oder der Patient nach Ansicht des Augenarztes eine Anti-VEGF-Therapie benötigt, erhält der Patient eine intraokulare Anti-VEGF-Injektion. Wenn bei den Besuchen 2, 3 oder 4 keines dieser Kriterien erfüllt ist, wird mit Zustimmung des Patienten keine Anti-VEGF-Injektion durchgeführt und der Patient wird in 1 Monat erneut untersucht. Die Studie endet bei Besuch 5, und die Patienten beginnen mit der Standardbehandlung mit Anti-VEGF-Injektionen. Patienten, die die Studie 0001, Kurzzeitwirkungen von Carbidopa-Levodopa bei neovaskulärer AMD, abgeschlossen haben, sind berechtigt, an der aktuellen Studie Studie 0002, Proof of Concept and Dose Ranging Study of Carbidopa-Levodopa in neovascular AMD, teilzunehmen.

Anzahl der Probanden: 52 abgeschlossen Dauer: bis zu 112 Behandlungstage. Primärer Endpunkt: Eine statistisch signifikante Verbesserung (5 Buchstaben) der ETDRS-Sehschärfe durch die Carbidopa-Levodopa-Behandlung.

Messungen und Aktivitäten:

1. Einverständniserklärung zu Studienbeginn;
2. Augenanamnese und umfassende Augenuntersuchung; einschließlich Sehschärfe, Tragen von Korrektionslinsen, Verwendung einer EDTRS-Karte in beiden Augen vor der Randomisierung und ophthalmoskopische Untersuchung und SD-OCT;
3. Wiederholte Beurteilung der Sehschärfe mit einem EDTRS-Diagramm, ophthalmoskopischer Untersuchung und SD-OCT bei monatlichen Besuchen;
4. Demographie bei Baseline;
5. Anamnese, Vitalfunktionen und körperliche Untersuchung zu Studienbeginn;
6. EKG, CBC, Chem 20 und HbA1C zu Studienbeginn;
7. Verabreichen Sie die Studienmedikation bei den Besuchen 2, 3 und 4;
8. Pillenzahl bei den Besuchen 3, 4 und 5;
9. Ungerichtete Bewertung unerwünschter Ereignisse bei jedem Besuch, einschließlich Klassifizierung nach Schweregrad, Schweregrad und Körpersystem.
10. Begleitmedikation bei jedem Besuch.
11. Wenn ein Patient die Baseline-Bewertung in Studie 001 hatte, wird diese als Baseline-Bewertung für diese Studie verwendet.

Statistiken: Deskriptive Statistiken werden mindestens für die ETDRS-Sehschärfe, die zentrale Netzhautdicke, die Menge an intraretinaler und subretinaler Flüssigkeit und das Vorhandensein von Blutungen erstellt. Innerhalb des Patienten werden Trajektorien für diese Ergebnisse dargestellt, die Informationen zu Dosis und Dauer enthalten. Aufgrund der geringen Stichprobengröße werden modellbasierte Analysen nur als explorativ betrachtet. Eine Varianzanalyse kann durchgeführt werden, um den Logarithmus von Dosis und Behandlungsdauer mit den oben aufgeführten Ergebnissen in Beziehung zu setzen.