Dosintervallstudie av Carbidopa-levodopa

Åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) är den vanligaste orsaken till blindhet, hos individer över 50 år, i den utvecklade världen. AMD blir vanligare när människor åldras och är vanligare hos lätt pigmenterade individer. AMD förefaller vanligare hos patienter med Parkinsons sjukdom än hos patienter utan. AREDS näringstillskott är effektiva för att bromsa utvecklingen av mellanliggande AMD(5). De flesta AMD är "torr AMD", som utvecklas relativt långsamt och kan försämra synen, men vanligtvis inte leder till juridisk blindhet. Det finns två former av AMD, "våt AMD" och geografisk atrofi (GA), som kan orsaka mer djupgående synförlust. Sammantaget förekommer de hos cirka 25 % av patienterna med AMD. Våt AMD beror på ny tillväxt av onormala blodkärl under näthinnan. De nya blodkärlen tros bero på en överdriven frisättning av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) av retinala pigmentepitelceller (RPE). Våt AMD behandlas nu effektivt med intraokulära injektioner av VEGF-hämmare. Geografisk atrofi, den andra formen av avancerad AMD, representerar fokal död hos RPE-cellerna och den överliggande neurosensoriska näthinnan. Det finns ingen aktuell behandling för GA. Man misstänker att GA delvis beror på ett lokaliserat inflammatoriskt svar, skador på RPE-celler och förlust av RPE-cellsfunktion. Det kan också spekuleras i att stimulering av RPE-celler för att frigöra en potent neurotrofisk faktor, pigmentepitelhärledd faktor (PEDF) kan bromsa utvecklingen av GA.

2008 identifierade Dr. Brian McKay en receptor, G-proteinkopplad receptor #143(GPR143), på ytan av RPE-celler och upptäckte att L-DOPA var den naturliga liganden eller stimulatorn av GPR143. Dr McKay visade att behandling av RPE-celler med exogent L-DOPA resulterade i frisättning av ytterligare PEDF. I efterföljande arbete visade Dr McKays grupp också att L-DOPA-stimulering av PEDF i RPE-celler också var associerad med en minskning av VEGF. Dr McKay antog således att exogent L-DOPA kan förhindra uppkomsten av AMD eller progression till våt AMD.

2015 publicerade Dr McKay och hans medarbetare en artikel som visade att patienter som hade behandlats med L-DOPA hade en fördröjning av uppkomsten av AMD med 8 år, jämfört med patienter som inte hade behandlats med L-DOPA. Dessutom gjorde de som hade AMD och fortsatte med att utveckla våt AMD det 5 år senare än de som inte hade någon historia av L-DOPA-behandling. L-DOPA är en intermediär i pigmenteringsvägen. Dr McKay och hans medarbetare föreslog att anledningen till att mörkpigmenterade raser inte får AMD lika ofta som ljusare pigmenterade raser, är att de producerar mer pigment och därmed mer L-DOPA för att stimulera GPR143 på RPE-celler. Enligt denna hypotes frisätter de stimulerade RPE-cellerna PEDF och minskar VEGF, som tillsammans är ansvariga för den skyddande effekten.

Farmakologi av L-DOPA och karbidopa:

L-DOPA bildas genom 3-hydroxylering av tyrosin med tyrosin-3-monooxygenas (tyrosinas).(18) Den primära metaboliska vägen för L-DOPA är dekarboxylering av aminosyradekarboxylas till dopamin, som är ansvarig för de flesta, men inte alla, av dess farmakologiska effekter och toxicitet. När karbidopa administreras med L-DOPA ökar systemnivåerna av L-DOPA dubbelt och centrala nervsystemet (CNS) L-DOPA från cirka 1 % av den administrerade dosen till cirka 4 %. Levodopa passerar fritt från den systemiska cirkulationen till näthinnan och hjärnan, men det gör inte dopamin och karbidopa. Biverkningar minskar markant när karbidopa administreras med L-DOPA, eftersom systemiska nivåer av den toxiska metaboliten av L-DOPA, dopamin, är markant reducerade. Hos de flesta patienter är 25 mg karbidopa tillräckligt för att kontrollera biverkningar av 100 mg L-DOPA, främst illamående, med 90 %.

L-DOPA är den naturliga liganden för GPR143 i RPE-cellerna. Utredarnas avsikt är att öka L-DOPA tillgängligt för RPE-ytreceptorer (GPR 143) samtidigt som perifer toxicitet minimeras. Detta koncept är unikt, eftersom all annan användning av L-DOPA är beroende av CNS-omvandling av L-DOPA till dopamin, för att ge önskad effekt.

Patogenes av neovaskulär AMD.

Överskott av VEGF är mediatorn av retinal neovaskularisering och andra retinala patologiska förändringar vid "våt" AMD. Intraokulära injektioner av anti-VEGF-antikroppar är standarden för vård vid "våt" AMD. Flera publikationer, inklusive Lim et al, visar att med noggrann övervakning av synskärpan och näthinnan hos patienter med våt AMD, om det inte sker någon progression, finns det inga långsiktiga negativa konsekvenser av att skjuta upp initieringen av anti-VEGF-behandling i upp till 4 veckor. Patienterna kommer alla att ha fått anti-VEGF-behandling påbörjad. Patienterna kommer att övervakas med månatliga intervall, i upp till 3 månader, för indikationer för administrering av anti-VEGF-injektioner.

Eftersom det inte finns några etablerade djurmodeller för AMD och L-DOPA har en bra säkerhetsprofil hos friska frivilliga och patienter med Parkinsons sjukdom, föreslår utredarna ett prospektivt experiment för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten av L-DOPA i en patientpopulation med AMD. Deltagarna kommer att göras medvetna om potentiella biverkningar av L-DOPA, som anges i det informerade samtycket, under samtyckesprocessen. Biverkningar kommer att framkallas genom att förhöra deltagarna vid varje besök. Deltagarna kommer också att uppmanas att ringa platsen om de har några medicinska problem mellan besöken.

Utredarna kommer också att använda denna studie för att undersöka om L-DOPA har en positiv effekt på synskärpan och patologiska retinala förändringar av "våt" AMD. Parametrarna som ska utvärderas är bäst korrigerad ETDRS-synskärpa, makulär tjocklek med optisk koherenstomografi i spektraldomän (SD OCT), nytt blod (blödning) genom direkt näthinneundersökning eller subjektiv synnedsättning.

Behandlingar:

Patienterna kommer att få öppen, kommersiellt tillgänglig karbidopa-levodopa 25-100 mg, en tablett en gång dagligen hs i en månad, följt av en tablett doserad TID (tre gånger dagligen), på morgonen, med kvällsmat och hs i en månad, följt av med två tabletter doserade tre gånger dagligen, på morgonen, med kvällsmat och hs under en månad (100-600 mg levodopa dagligen). Detta motsvarar mycket låga till måttliga doser av karbidopa-levodopa hos patienter med Parkinsons sjukdom (daglig dos av levodopa 200-800 mg). Patienter som går in i denna studie efter att ha slutfört studie 001 kommer att få en månad av den dos som han eller hon fick i studie 001, och en månad vardera av eventuella doser högre än den dos som han eller hon fick i studie 001.

Exempel:

1. Om patienten fick karbidopa-levodopa 25-100 mg en gång dagligen i studie 001, kommer han eller hon att få en månads behandling med var och en av de 3 dagliga doserna av karbidopa-levodopa.
2. Om patienten fick karbidopa-levodopa 25-100 mg tre gånger dagligen i studie 001, kommer han eller hon att få en månad karbidopa-levodopa 25-100 mg tre gånger dagligen, följt av en månad karbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 tabletter tre gånger dagligen.

Varje patient kommer att få en injektion av anti-VEGF-läkemedel samma dag som karbidopa-levodopa-doseringen börjar i denna studie. Varje patient kommer att utvärderas med månatliga (25-35 dagar) intervall och injiceras eller inte, baserat på kriterierna nedan, som är baserade på klinisk praxis vårdstandard.

Kriterier för anti-VEGF-injektioner

Alla patienter kommer att ha haft minst en anti-VEGF intraokulär injektion innan de gick in i studien. Ytterligare injektioner kommer att baseras på: månatlig utvärdering av ETDRS-synskärpan (minskning med 5 bokstäver från tidigare besök); ökad makulär tjocklek (jämfört med normalt och tidigare besök mätt med SD OCT; nytt blod (blödning) vid direkt näthinneundersökning; eller subjektiv synförsämring. Om något av dessa kriterier är uppfyllt, eller om, enligt ögonläkarens uppfattning, patienten behöver anti-VEGF-behandling, kommer patienten att få en anti-VEGF intraokulär injektion. Om inget av dessa kriterier uppfylls vid besök 2, 3 eller 4, med patientens överenskommelse, kommer anti-VEGF-injektion inte att göras, och patienten kommer att omvärderas inom 1 månad. Studien kommer att avslutas vid besök 5, och patienterna kommer att påbörja standardbehandling med anti-VEGF-injektioner. Patienter som har genomfört studie 0001, Korttidseffekter av karbidopa-levodopa vid neovaskulär AMD, kommer att vara berättigade att delta i den aktuella studien, studie 0002, Proof of Concept och Dos Ranging Study av karbidopa-levodopa vid neovaskulär AMD.

Antal försökspersoner: 52 slutförda Varaktighet: upp till 112 dagars behandling. Primärt slutpunkt: En statistiskt signifikant förbättring (5 bokstäver) av karbidopa-levodopa-behandling av ETDRS-synskärpa.

Mätningar och aktiviteter:

1. Informerat samtycke vid baslinjen;
2. Oftalmisk historia och omfattande ögonundersökning; inklusive synskärpa, bärande av receptbelagda linser, med hjälp av ett EDTRS-diagram, i båda ögonen före randomisering, och oftalmoskopisk undersökning, och SD OCT;
3. Upprepa bedömning av synskärpan med hjälp av ett EDTRS-diagram, oftalmoskopisk undersökning och SD OCT vid månatliga besök;
4. Demografi vid baslinjen;
5. Medicinsk historia, vitala tecken och fysisk undersökning vid baslinjen;
6. EKG, CBC, Chem 20 och HbA1C vid baslinjen;
7. Dispensera studiemedicin vid besök 2, 3 och 4;
8. Antal piller vid besök 3, 4 och 5;
9. Icke-riktad bedömning av biverkningar vid varje besök, inklusive klassificering av svårighetsgrad, allvarlighetsgrad och kroppssystem.
10. Samtidig medicinering vid varje besök.
11. Om en patient hade baslinjeutvärderingen i studie 001 kommer den att användas som baslinjeutvärdering för denna studie.

Statistik: Beskrivande statistik kommer att genereras för åtminstone ETDRS synskärpa, central retinal tjocklek, mängd intraretinal och subretinal vätska och förekomst av blödning. Inom patientens banor kommer dessa utfall att ritas upp, med information om dos och varaktighet. På grund av den lilla provstorleken kommer modellbaserade analyser endast att betraktas som explorativa. Variansanalys kan utföras för att relatera logaritmen av dos och behandlingslängd till de resultat som anges ovan.