Studio sull'intervallo della dose di carbidopa-levodopa

La degenerazione maculare legata all'età (AMD) è la causa più comune di cecità, negli individui di età superiore ai 50 anni, nel mondo sviluppato. L'AMD diventa più comune con l'avanzare dell'età ed è più comune negli individui leggermente pigmentati. AMD appare più comune nei pazienti con malattia di Parkinson, rispetto a quelli senza. Gli integratori alimentari AREDS sono efficaci nel rallentare la progressione dell'AMD intermedia(5). La maggior parte della AMD è "AMD secca", che progredisce relativamente lentamente e può compromettere la vista, ma di solito non porta alla cecità legale. Esistono due forme di AMD, "AMD umida" e atrofia geografica (GA), che possono causare una perdita della vista più profonda. Complessivamente si verificano in circa il 25% dei pazienti con AMD. La AMD umida è dovuta alla nuova crescita di vasi sanguigni anomali sotto la retina. Si ritiene che i nuovi vasi sanguigni siano dovuti a un rilascio eccessivo di fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) da parte delle cellule dell'epitelio pigmentato retinico (RPE). L'AMD umida viene ora efficacemente trattata con iniezioni intraoculari di inibitori del VEGF. L'atrofia geografica, l'altra forma di AMD avanzata, rappresenta la morte focale delle cellule RPE e della sovrastante retina neurosensoriale. Non esiste un trattamento attuale per GA. Si sospetta che l'AG sia dovuto in parte a una risposta infiammatoria localizzata, al danno delle cellule RPE e alla perdita della funzione delle cellule RPE. Si può anche ipotizzare che la stimolazione delle cellule RPE a rilasciare un potente fattore neurotrofico, il fattore derivato dall'epitelio pigmentato (PEDF), possa rallentare la progressione dell'AG.

Nel 2008, il Dr. Brian McKay ha identificato un recettore, il recettore n. 143 (GPR143) accoppiato a proteine ​​G, sulla superficie delle cellule RPE e ha scoperto che la L-DOPA era il ligando naturale o stimolatore di GPR143. Il dottor McKay ha dimostrato che il trattamento delle cellule RPE con L-DOPA esogena ha provocato il rilascio di PEDF aggiuntivo. In un lavoro successivo il gruppo del dott. McKay ha anche dimostrato che la stimolazione L-DOPA del PEDF nelle cellule RPE era anche associata a una diminuzione del VEGF. Pertanto, il dottor McKay ha ipotizzato che la L-DOPA esogena possa prevenire l'insorgenza dell'AMD o la progressione verso l'AMD essudativa.

Nel 2015, il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno pubblicato un documento che mostrava che i pazienti che erano stati trattati con L-DOPA avevano un ritardo nell'insorgenza dell'AMD di 8 anni, rispetto ai pazienti che non erano stati trattati con L-DOPA. Inoltre, coloro che avevano AMD e hanno sviluppato AMD umida, lo hanno fatto 5 anni dopo rispetto a quelli senza storia di trattamento con L-DOPA. L-DOPA è un intermedio nel percorso della pigmentazione. Il dottor McKay e i suoi collaboratori hanno suggerito che il motivo per cui le razze con pigmentazione scura non hanno la AMD così frequentemente come le razze con pigmentazione più chiara, è che producono più pigmento, e quindi più L-DOPA per stimolare il GPR143 sulle cellule RPE. Secondo questa ipotesi, le cellule RPE stimolate rilasciano PEDF e diminuiscono il VEGF, che insieme sono responsabili dell'effetto protettivo.

Farmacologia di L-DOPA e carbidopa:

La L-DOPA è formata dalla 3-idrossilazione della tirosina da parte della tirosina-3-monoossigenasi (tirosinasi).(18) La via metabolica primaria della L-DOPA è la decarbossilazione da parte dell'amminoacido decarbossilasi a dopamina, che è responsabile della maggior parte, ma non di tutti, dei suoi effetti farmacologici e della sua tossicità. Quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, i livelli sistemici di L-DOPA doppia e di L-DOPA nel sistema nervoso centrale (SNC) aumentano da circa l'1% della dose somministrata a circa il 4%. La levodopa passa liberamente dalla circolazione sistemica alla retina e al cervello, ma la dopamina e la carbidopa no. Gli eventi avversi sono notevolmente ridotti quando la carbidopa viene somministrata con L-DOPA, poiché i livelli sistemici del metabolita tossico della L-DOPA, la dopamina, sono notevolmente ridotti. Nella maggior parte dei pazienti, 25 mg di carbidopa sono sufficienti per controllare del 90% gli effetti collaterali di 100 mg di L-DOPA, principalmente nausea.

L-DOPA è il ligando naturale per GPR143 nelle cellule RPE. L'intento degli investigatori è quello di aumentare la L-DOPA disponibile per i recettori di superficie RPE (GPR 143) riducendo al minimo la tossicità periferica. Questo concetto è unico, perché tutti gli altri usi di L-DOPA si basano sulla conversione del SNC di L-DOPA in dopamina, al fine di produrre l'effetto desiderato.

Patogenesi dell'AMD neovascolare.

L'eccesso di VEGF è il mediatore della neovascolarizzazione retinica e di altri cambiamenti patologici retinici nell'AMD "umida". Le iniezioni intraoculari di anticorpi anti-VEGF sono lo standard di cura nella AMD "umida". Diverse pubblicazioni, tra cui Lim et al, mostrano che con un attento monitoraggio dell'acuità visiva e della retina dei pazienti con AMD umida, se non c'è progressione, non ci sono conseguenze avverse a lungo termine nel ritardare l'inizio della terapia anti-VEGF fino a 4 settimane. Tutti i pazienti avranno avuto una terapia anti-VEGF iniziata. I pazienti saranno monitorati a intervalli mensili, fino a 3 mesi, per le indicazioni per la somministrazione di iniezioni anti-VEGF.

Poiché non esistono modelli animali consolidati per l'AMD e la L-DOPA ha un buon profilo di sicurezza nei volontari sani e nei pazienti con malattia di Parkinson, gli investigatori propongono un esperimento prospettico per determinare la sicurezza e la tollerabilità della L-DOPA, in una popolazione di pazienti con AMD. I partecipanti saranno messi a conoscenza dei potenziali effetti collaterali di L-DOPA, che sono elencati nel Consenso informato, durante il processo di consenso. Gli eventi avversi saranno suscitati interrogando i partecipanti ad ogni visita. Ai partecipanti verrà inoltre consigliato di chiamare il sito, in caso di problemi medici tra una visita e l'altra.

Gli investigatori utilizzeranno anche questo studio per esaminare se L-DOPA ha un effetto positivo sull'acuità visiva e sui cambiamenti patologici della retina dell'AMD "umida". I parametri da valutare sono l'acuità visiva ETDRS meglio corretta, lo spessore maculare mediante tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale (SD OCT), sangue nuovo (emorragia) mediante esame retinico diretto o diminuzione soggettiva della vista.

Trattamenti:

I pazienti riceveranno un'etichetta aperta, carbidopa-levodopa disponibile in commercio 25-100 mg, una compressa una volta al giorno hs per un mese, seguita da una compressa dosata TID (tre volte al giorno), al mattino, con cena e hs per un mese, seguita da due compresse somministrate tre volte al giorno, al mattino, con cena e hs per un mese (100-600 mg di levodopa al giorno). Questo è l'equivalente di dosi da molto basse a moderate di carbidopa-levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson (dose giornaliera di levodopa 200-800 mg). I pazienti che accedono a questo studio dopo aver completato lo Studio 001 riceveranno un mese della dose che ha ricevuto nello Studio 001 e un mese ciascuno di qualsiasi dose superiore alla dose che ha ricevuto nello Studio 001.

Esempi:

1. Se il paziente ha ricevuto carbidopa-levodopa 25-100 mg una volta al giorno nello Studio 001, riceverà un mese di trattamento con ciascuna delle 3 dosi giornaliere di carbidopa-levodopa.
2. Se il paziente ha ricevuto carbidopa-levodopa 25-100 mg TID nello Studio 001, riceverà un mese di carbidopa-levodopa 25-100 mg TID, seguito da un mese di carbidopa-levodopa 25-100 mg, 2 compresse TID.

Ogni paziente riceverà un'iniezione di farmaci anti-VEGF il giorno in cui inizia la somministrazione di carbidopa-levodopa in questo studio. Ogni paziente verrà valutato a intervalli mensili (25-35 giorni) e iniettato o meno, in base ai criteri elencati di seguito, che si basano sullo standard di cura della pratica clinica.

Criteri per le iniezioni anti-VEGF

Tutti i pazienti avranno avuto almeno un'iniezione intraoculare anti-VEGF prima di entrare nello studio. Ulteriori iniezioni si baseranno su: valutazione mensile dell'acuità visiva ETDRS (diminuzione di 5 lettere dalla visita precedente); aumento dello spessore maculare (rispetto alla visita normale e precedente misurata da SD OCT; nuovo sangue (emorragia) all'esame diretto della retina; o diminuzione soggettiva della vista. Se uno qualsiasi di questi criteri viene soddisfatto o se, secondo l'opinione dell'oftalmologo, il paziente richiede una terapia anti-VEGF, il paziente verrà sottoposto a un'iniezione intraoculare anti-VEGF. Se nessuno di questi criteri viene soddisfatto alle visite 2, 3 o 4, con l'accordo del paziente, l'iniezione anti-VEGF non verrà eseguita e il paziente sarà rivalutato in 1 mese. Lo studio terminerà alla Visita 5 e i pazienti inizieranno il trattamento standard di cura con iniezioni anti-VEGF. I pazienti che hanno completato lo Studio 0001, Effetti a breve termine della carbidopa-levodopa nell'AMD neovascolare, potranno iscriversi allo studio in corso, Studio 0002, Proof of Concept and Dose Ranging Study of carbidopa-levodopa in Neovascular AMD.

Numero di soggetti: 52 completati Durata: fino a 112 giorni di trattamento. Endpoint primario: un miglioramento statisticamente significativo (5 lettere) del trattamento con carbidopa-levodopa nell'acuità visiva ETDRS.

Misure e attività:

1. Consenso informato al basale;
2. Anamnesi oftalmica e visita oculistica completa; compresa l'acuità visiva, l'uso di lenti graduate, l'utilizzo di un grafico EDTRS, in entrambi gli occhi prima della randomizzazione, l'esame oftalmoscopico e SD OCT;
3. Ripetere la valutazione dell'acuità visiva utilizzando un grafico EDTRS, esame oftalmoscopico e SD OCT alle visite mensili;
4. Dati demografici al basale;
5. Anamnesi, segni vitali ed esame fisico al basale;
6. ECG, CBC, Chem 20 e HbA1C al basale;
7. Somministrare il farmaco dello studio alle visite 2, 3 e 4;
8. Conteggio delle pillole alle visite 3, 4 e 5;
9. Valutazione non diretta degli eventi avversi ad ogni visita, compresa la classificazione per gravità, serietà e sistema corporeo.
10. Farmaci concomitanti ad ogni visita.
11. Se un paziente ha ricevuto la valutazione di riferimento nello Studio 001, questa sarà utilizzata come valutazione di riferimento per questo studio.

Statistiche: verranno generate statistiche descrittive per, come minimo, acuità visiva ETDRS, spessore retinico centrale, quantità di fluido intraretinico e sottoretinico e presenza di emorragia. All'interno delle traiettorie dei pazienti per questi risultati verranno tracciate, incorporando informazioni sulla dose e sulla durata. A causa delle ridotte dimensioni del campione, le analisi basate su modelli saranno considerate solo esplorative. L'analisi della varianza può essere condotta per correlare il logaritmo della dose e la durata del trattamento ai risultati sopra elencati.