Étude de dosage de la carbidopa-lévodopa

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la cause la plus fréquente de cécité chez les personnes de plus de 50 ans dans le monde développé. La DMLA devient plus fréquente à mesure que les gens vieillissent et est plus fréquente chez les personnes légèrement pigmentées. La DMLA semble plus fréquente chez les patients atteints de la maladie de Parkinson que chez les autres. Les compléments nutritionnels AREDS sont efficaces pour ralentir l'évolution de la DMLA intermédiaire(5). La plupart des DMLA sont des « DMLA sèches », qui progressent relativement lentement et peuvent altérer la vision, mais ne conduisent généralement pas à la cécité légale. Il existe deux formes de DMLA, la « DMLA humide » et l'atrophie géographique (GA), qui peuvent entraîner une perte de vision plus profonde. Dans l'ensemble, ils surviennent chez environ 25 % des patients atteints de DMLA. La DMLA humide est due à une nouvelle croissance de vaisseaux sanguins anormaux sous la rétine. On pense que les nouveaux vaisseaux sanguins sont dus à une libération excessive de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) par les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE). La DMLA humide est désormais traitée efficacement par des injections intraoculaires d'inhibiteurs du VEGF. L'atrophie géographique, l'autre forme de DMLA avancée, représente la mort focale des cellules RPE et de la rétine neurosensorielle sus-jacente. Il n'existe actuellement aucun traitement pour l'AG. On soupçonne que l'AG est due en partie à une réponse inflammatoire localisée, à des dommages aux cellules RPE et à une perte de la fonction des cellules RPE. On peut également supposer que la stimulation des cellules RPE pour libérer un puissant facteur neurotrophique, le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (PEDF), peut ralentir la progression de l'AG.

En 2008, le Dr Brian McKay a identifié un récepteur, le récepteur couplé à la protéine G #143 (GPR143), à la surface des cellules RPE et a découvert que la L-DOPA était le ligand naturel ou le stimulateur du GPR143. Le Dr McKay a montré que le traitement des cellules RPE avec de la L-DOPA exogène entraînait la libération de PEDF supplémentaire. Dans des travaux ultérieurs, le groupe du Dr McKay a également montré que la stimulation par la L-DOPA du PEDF dans les cellules RPE était également associée à une diminution du VEGF. Ainsi, le Dr McKay a émis l'hypothèse que la L-DOPA exogène pourrait empêcher l'apparition de la DMLA ou la progression vers la DMLA humide.

En 2015, le Dr McKay et ses associés ont publié un article qui montrait que les patients qui avaient été traités par la L-DOPA présentaient un retard d'apparition de la DMLA de 8 ans, par rapport aux patients qui n'avaient pas été traités par la L-DOPA. De plus, ceux qui avaient une DMLA et qui ont développé une DMLA humide l'ont fait 5 ans plus tard que ceux qui n'avaient pas d'antécédents de traitement à la L-DOPA. La L-DOPA est un intermédiaire dans la voie de la pigmentation. Le Dr McKay et ses associés ont suggéré que la raison pour laquelle les races à pigmentation foncée ne contractent pas la DMLA presque aussi fréquemment que les races à pigmentation plus claire est qu'elles produisent plus de pigment, et donc plus de L-DOPA pour stimuler GPR143 sur les cellules RPE. Selon cette hypothèse, les cellules RPE stimulées libèrent du PEDF et diminuent le VEGF, qui ensemble sont responsables de l'effet protecteur.

Pharmacologie de la L-DOPA et de la carbidopa :

La L-DOPA est formée par 3-hydroxylation de la tyrosine par la tyrosine-3-monooxygénase (tyrosinase).(18) La principale voie métabolique de la L-DOPA est la décarboxylation par la décarboxylase des acides aminés en dopamine, qui est responsable de la plupart, mais pas de la totalité, de ses effets pharmacologiques et de sa toxicité. Lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, les taux systémiques de L-DOPA double et de L-DOPA du système nerveux central (SNC) augmentent d'environ 1 % de la dose administrée à environ 4 %. La lévodopa passe librement de la circulation systémique dans la rétine et le cerveau, mais pas la dopamine et la carbidopa. Les événements indésirables sont nettement diminués lorsque la carbidopa est administrée avec la L-DOPA, car les niveaux systémiques du métabolite toxique de la L-DOPA, la dopamine, sont nettement réduits. Chez la plupart des patients, 25 mg de carbidopa suffisent à contrôler les effets secondaires de 100 mg de L-DOPA, principalement les nausées, de 90 %.

La L-DOPA est le ligand naturel du GPR143 dans les cellules RPE. L'intention des enquêteurs est d'augmenter la L-DOPA disponible pour les récepteurs de surface RPE (GPR 143) tout en minimisant la toxicité périphérique. Ce concept est unique, car toutes les autres utilisations de la L-DOPA reposent sur la conversion du SNC de la L-DOPA en dopamine, afin de produire l'effet souhaité.

Pathogenèse de la DMLA néovasculaire.

L'excès de VEGF est le médiateur de la néovascularisation rétinienne et d'autres changements pathologiques rétiniens dans la DMLA « humide ». Les injections intraoculaires d'anticorps anti-VEGF constituent la norme de soins dans la DMLA « humide ». Plusieurs publications, dont Lim et al, montrent qu'avec une surveillance attentive de l'acuité visuelle et de la rétine des patients atteints de DMLA humide, s'il n'y a pas de progression, il n'y a pas de conséquences indésirables à long terme de retarder l'initiation du traitement anti-VEGF jusqu'à 4 semaines. Les patients auront tous eu un traitement anti-VEGF initié. Les patients seront suivis mensuellement, jusqu'à 3 mois, pour les indications d'administration d'injections anti-VEGF.

Puisqu'il n'y a pas de modèles animaux établis pour la DMLA et que la L-DOPA a un bon profil d'innocuité chez les volontaires sains et les patients atteints de la maladie de Parkinson, les enquêteurs proposent une expérience prospective pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité de la L-DOPA, dans une population de patients avec AMD. Les participants seront informés des effets secondaires potentiels de la L-DOPA, qui sont énumérés dans le consentement éclairé, au cours du processus de consentement. Les événements indésirables seront décelés en interrogeant les participants à chaque visite. Il sera également conseillé aux participants d'appeler le site s'ils ont un problème médical entre les visites.

Les enquêteurs utiliseront également cette étude pour déterminer si la L-DOPA a un effet positif sur l'acuité visuelle et les modifications rétiniennes pathologiques de la DMLA « humide ». Les paramètres à évaluer sont l'acuité visuelle ETDRS mieux corrigée, l'épaisseur maculaire par tomographie à cohérence optique dans le domaine spectral (SD OCT), le sang neuf (hémorragie) par examen direct de la rétine ou la diminution subjective de la vision.

Traitements :

Les patients recevront de la carbidopa-lévodopa 25-100 mg disponible dans le commerce en ouvert, un comprimé une fois par jour hs pendant un mois, suivi d'un comprimé dosé TID (trois fois par jour), le matin, avec souper et hs pendant un mois, suivi par deux comprimés dosés trois fois par jour, le matin, avec souper et hs pendant un mois (100-600 mg de lévodopa par jour). Cela équivaut à des doses très faibles à modérées de carbidopa-lévodopa chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (dose quotidienne de lévodopa 200-800 mg). Les patients entrant dans cette étude après avoir terminé l'étude 001 recevront un mois de la dose qu'ils ont reçue dans l'étude 001 et un mois de chacune des doses supérieures à la dose qu'ils ont reçue dans l'étude 001.

Exemples:

1. Si le patient a reçu 25 à 100 mg de carbidopa-lévodopa une fois par jour dans l'étude 001, il ou elle recevra un mois de traitement avec chacune des 3 doses quotidiennes de carbidopa-lévodopa.
2. Si le patient a reçu de la carbidopa-lévodopa 25-100 mg TID dans l'étude 001, il recevra un mois de carbidopa-lévodopa 25-100 mg TID, suivi d'un mois de carbidopa-lévodopa 25-100 mg, 2 comprimés TID.

Chaque patient recevra une injection de médicament anti-VEGF le jour où le dosage de la carbidopa-lévodopa commence dans cette étude. Chaque patient sera évalué tous les mois (25 à 35 jours) et injecté ou non, sur la base des critères énumérés ci-dessous, qui sont basés sur les normes de pratique clinique.

Critères pour les injections anti-VEGF

Tous les patients auront eu au moins une injection intraoculaire anti-VEGF avant d'entrer dans l'étude. Les injections supplémentaires seront basées sur : l'évaluation mensuelle de l'acuité visuelle ETDRS (diminution de 5 lettres par rapport à la visite précédente) ; augmentation de l'épaisseur maculaire (par rapport à la visite normale et précédente telle que mesurée par SD OCT ; sang neuf (hémorragie) à l'examen direct de la rétine ; ou diminution subjective de la vision. Si l'un de ces critères est rempli ou si, de l'avis de l'ophtalmologiste, le patient nécessite un traitement anti-VEGF, le patient recevra une injection intraoculaire anti-VEGF. Si aucun de ces critères n'est rempli aux visites 2, 3 ou 4, avec l'accord du patient, l'injection d'anti-VEGF ne sera pas réalisée et le patient sera réévalué dans 1 mois. L'étude se terminera à la visite 5 et les patients commenceront un traitement standard avec des injections anti-VEGF. Les patients qui ont terminé l'étude 0001, Effets à court terme de la carbidopa-lévodopa dans la DMLA néovasculaire, seront éligibles pour participer à l'étude actuelle, l'étude 0002, étude de preuve de concept et de dosage de la carbidopa-lévodopa dans la DMLA néovasculaire.

Nombre de sujets : 52 terminés Durée : jusqu'à 112 jours de traitement. Critère principal : Une amélioration statistiquement significative (5 lettres) par le traitement carbidopa-lévodopa de l'acuité visuelle ETDRS.

Mesures et activités :

1. Consentement éclairé au départ ;
2. Antécédents ophtalmologiques et examen complet de la vue ; y compris l'acuité visuelle, le port de lentilles de prescription, l'utilisation d'un tableau EDTRS, dans les deux yeux avant la randomisation, l'examen ophtalmoscopique et l'OCT SD ;
3. Répéter l'évaluation de l'acuité visuelle à l'aide d'un tableau EDTRS, d'un examen ophtalmoscopique et d'un OCT SD lors de visites mensuelles ;
4. Démographie au départ ;
5. Antécédents médicaux, signes vitaux et examen physique au départ ;
6. ECG, CBC, Chem 20 et HbA1C au départ ;
7. Dispenser les médicaments de l'étude aux visites 2, 3 et 4 ;
8. Comptage des pilules aux visites 3, 4 et 5 ;
9. Évaluation non dirigée des événements indésirables à chaque visite, y compris la classification selon la gravité, la gravité et le système corporel.
10. Médicaments concomitants à chaque visite.
11. Si un patient a eu l'évaluation de base dans l'étude 001, celle-ci sera utilisée comme évaluation de base pour cette étude.

Statistiques : des statistiques descriptives seront générées pour, au minimum, l'acuité visuelle ETDRS, l'épaisseur centrale de la rétine, la quantité de liquide intrarétinien et sous-rétinien et la présence d'hémorragie. Les trajectoires des patients pour ces résultats seront tracées, en incorporant des informations sur la dose et la durée. En raison de la petite taille de l'échantillon, les analyses fondées sur des modèles seront considérées uniquement comme exploratoires. Une analyse de la variance peut être effectuée pour relier le logarithme de la dose et la durée du traitement aux résultats énumérés ci-dessus.