卡比多巴-左旋多巴的剂量范围研究

年龄相关性黄斑变性 (AMD) 是发达国家 50 岁以上人群最常见的失明原因。 随着年龄的增长，AMD 变得越来越普遍，并且在肤色较浅的个体中更为常见。 AMD 在患有帕金森病的患者中比在没有帕金森病的患者中更为常见。 AREDS 营养补充剂可有效减缓中期 AMD(5) 的进展。 大多数 AMD 是“干性 AMD”，进展相对缓慢，可能会损害视力，但通常不会导致法定失明。 有两种形式的 AMD，“湿性 AMD”和地理萎缩 (GA)，可导致更严重的视力丧失。 总体而言，它们发生在约 25% 的 AMD 患者中。 湿性 AMD 是由于视网膜下异常血管的新生长。 新血管被认为是由于视网膜色素上皮（RPE）细胞过度释放血管内皮生长因子（VEGF）所致。 现在可以通过眼内注射 VEGF 抑制剂有效治疗湿性 AMD。 地理萎缩是晚期 AMD 的另一种形式，代表 RPE 细胞和​​覆盖神经感觉视网膜的局灶性死亡。 目前没有治疗 GA 的方法。 怀疑 GA 的部分原因是局部炎症反应、RPE 细胞受损和 RPE 细胞功能丧失。 还可以推测刺激 RPE 细胞释放有效的神经营养因子，色素上皮衍生因子 (PEDF) 可能会减缓 GA 的进展。

2008年，Brian McKay博士在RPE细胞表面鉴定出一种受体，G蛋白偶联受体#143（GPR143），并发现左旋多巴是GPR143的天然配体或刺激剂。 McKay 博士表明，用外源性 L-DOPA 处理 RPE 细胞会导致额外的 PEDF 释放。 在随后的工作中，McKay 博士的小组还表明，RPE 细胞中 PEDF 的 L-DOPA 刺激也与 VEGF 的减少有关。 因此，McKay 博士假设外源性 L-DOPA 可以预防 AMD 的发作或进展为湿性 AMD。

2015 年，McKay 博士及其同事发表的一篇论文表明，与未接受左旋多巴治疗的患者相比，接受左旋多巴治疗的患者 AMD 的发病时间延迟了 8 年。 此外，那些患有 AMD 并继续发展为湿性 AMD 的人比没有左旋多巴治疗史的人晚 5 年。 L-DOPA 是色素沉着途径中的中间体。 McKay 博士和他的同事提出，深色肤色的种族不像浅色肤色的种族那样频繁地患 AMD 的原因是他们产生更多的色素，因此产生更多的 L-DOPA 来刺激 RPE 细胞上的 GPR143。 根据这一假设，受刺激的 RPE 细胞释放 PEDF 并减少 VEGF，它们共同负责保护作用。

左旋多巴和卡比多巴的药理学：

L-DOPA 由酪氨酸 3-单加氧酶（酪氨酸酶）对酪氨酸进行 3-羟基化形成。 (18) L-DOPA 的主要代谢途径是通过氨基酸脱羧酶脱羧生成多巴胺，多巴胺是其大部分（但不是全部）药理作用和毒性的原因。 当卡比多巴与左旋多巴一起给药时，左旋多巴和中枢神经系统 (CNS) 左旋多巴的全身水平从给药剂量的约 1% 增加到约 4%。 左旋多巴从体循环自由进入视网膜和大脑，但多巴胺和卡比多巴则不然。 当卡比多巴与左旋多巴一起给药时，不良事件显着减少，因为左旋多巴的毒性代谢物多巴胺的全身水平显着降低。 在大多数患者中，25 毫克卡比多巴足以将 100 毫克左旋多巴的副作用（主要是恶心）控制 90%。

L-DOPA 是 RPE 细胞中 GPR143 的天然配体。 研究人员的意图是增加可用于 RPE 表面受体 (GPR 143) 的左旋多巴，同时最大限度地减少外周毒性。 这个概念是独一无二的，因为 L-DOPA 的所有其他用途都依赖于 CNS 将 L-DOPA 转化为多巴胺，以产生预期的效果。

新生血管性 AMD 的发病机制。

过量的 VEGF 是视网膜新生血管形成和“湿性”AMD 中其他视网膜病理变化的介质。 眼内注射抗 VEGF 抗体是“湿性”AMD 的护理标准。 包括 Lim 等人在内的几篇出版物表明，通过仔细监测湿性 AMD 患者的视力和视网膜，如果没有进展，则延迟开始抗 VEGF 治疗长达4周。 所有患者都已开始抗 VEGF 治疗。 将每月监测一次患者，最多 3 个月，以了解抗 VEGF 注射的适应症。

由于没有针对 AMD 的既定动物模型，并且 L-DOPA 在健康志愿者和帕金森病患者中具有良好的安全性，研究人员提出了一项前瞻性实验，以确定 L-DOPA 在患者群体中的安全性和耐受性与AMD。 在同意过程中，参与者将了解知情同意书中列出的 L-DOPA 的潜在副作用。 不良事件将通过在每次访问时询问参与者来引发。 如果参与者在两次访问之间有任何医疗问题，还将建议他们致电该网站。

研究人员还将利用这项研究来检查左旋多巴是否对“湿性”AMD 的视力和病理性视网膜变化有积极影响。 要评估的参数是最佳校正 ETDRS 视力、光谱域光学相干断层扫描 (SD OCT) 的黄斑厚度、直接视网膜检查的新鲜血液（出血）或主观视力下降。

治疗：

患者将接受开放标签、市售的卡比多巴-左旋多巴 25-100 毫克，每天一次一次，一次一粒，持续一个月，然后在早上服用一粒 TID（每天三次），晚餐和半小时，然后服用一个月每次服用 2 片，每天 3 次，在早上，晚饭时服用，持续 1 个月（每天服用 100-600 毫克左旋多巴）。 这相当于帕金森病患者极低至中等剂量的卡比多巴-左旋多巴（左旋多巴的日剂量为 200-800 毫克）。 完成研究 001 后进入本研究的患者将接受他或她在研究 001 中接受的剂量一个月，以及高于他或她在研究 001 中接受的剂量的任何剂量各一个月。

例子：

1. 如果患者在研究 001 中每天一次接受卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg，他或她将接受为期一个月的卡比多巴-左旋多巴每日 3 次剂量的治疗。
2. 如果患者在研究 001 中接受卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg TID，他或她将接受一个月的卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg TID，然后是一个月的卡比多巴-左旋多巴 25-100 mg，2 片 TID。

在本研究中，每位患者将在卡比多巴-左旋多巴给药开始当天接受抗 VEGF 药物注射。 每个患者将以每月（25-35 天）的间隔进行评估，并根据下面列出的标准进行注射或不注射，这些标准基于临床实践护理标准。

抗 VEGF 注射的标准

在进入研究之前，所有患者都将接受至少一次抗 VEGF 眼内注射。 额外注射将基于： ETDRS 视力的月度评估（比上次就诊减少 5 个字母）；黄斑厚度增加（与通过 SD OCT 测量的正常和之前就诊相比）；直接视网膜检查发现新血（出血）；或主观视力下降。 如果满足任何这些标准，或者如果眼科医生认为患者需要抗 VEGF 治疗，则患者将进行抗 VEGF 眼内注射。 如果在第 2、3 或 4 次就诊时均未满足这些标准，经患者同意，将不进行抗 VEGF 注射，并将在 1 个月内重新评估患者。 该研究将在第 5 次就诊时结束，患者将开始使用抗 VEGF 注射剂进行标准护理治疗。 已完成研究 0001“卡比多巴-左旋多巴在新生血管性 AMD 中的短期作用”的患者将有资格参加当前研究“研究 0002”卡比多巴-左旋多巴在新生血管性 AMD 中的概念验证和剂量范围研究。

受试者数量：52 名完成 持续时间：长达 112 天的治疗。 主要终点：卡比多巴-左旋多巴治疗对 ETDRS 视力的统计学显着改善（5 个字母）。

测量和活动：

1. 基线知情同意；
2. 眼科病史和综合眼科检查；包括随机分组前双眼的视力、佩戴任何处方镜片、使用 EDTRS 图表、检眼镜检查和 SD OCT；
3. 在每月访问时使用 EDTRS 图表、检眼镜检查和 SD OCT 重复评估视力；
4. 基线人口统计数据；
5. 基线时的病史、生命体征和身体检查；
6. 基线时的 ECG、CBC、Chem 20 和 HbA1C；
7. 在访问 2、3 和 4 时分配研究药物；
8. 第 3、4 和 5 次就诊时的药片计数；
9. 每次访问时对不良事件的非定向评估，包括严重程度、严重性和身体系统的分类。
10. 每次就诊时的合并用药。
11. 如果患者在研究 001 中进行了基线评估，则该评估将用作本研究的基线评估。

统计数据：将至少生成 ETDRS 视力、中央视网膜厚度、视网膜内和视网膜下液量以及是否存在出血的描述性统计数据。 将绘制这些结果的患者轨迹，并结合有关剂量和持续时间的信息。 由于样本量小，基于模型的分析将被认为只是探索性的。 可以进行方差分析以将剂量的对数和治疗持续时间与上面列出的结果相关联。