Karbidopa-levodopan annosaluetutkimus

Ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD) on yleisin sokeuden syy kehittyneissä maissa yli 50-vuotiailla. AMD yleistyy ihmisten ikääntyessä, ja se on yleisempää heikosti pigmentoiduilla henkilöillä. AMD näyttää olevan yleisempää Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla kuin niillä, joilla ei ole. AREDS-ravintolisät hidastavat tehokkaasti AMD:n (5) etenemistä. Suurin osa AMD:stä on "kuivaa AMD:tä", joka etenee suhteellisen hitaasti ja voi heikentää näköä, mutta ei yleensä johda lailliseen sokeuteen. On olemassa kaksi AMD:n muotoa, "märkä AMD" ja maantieteellinen atrofia (GA), jotka voivat aiheuttaa syvällisempää näönmenetystä. Kaiken kaikkiaan niitä esiintyy noin 25 %:lla AMD-potilaista. Märkä AMD johtuu verkkokalvon alla olevien epänormaalien verisuonten uudesta kasvusta. Uusien verisuonten uskotaan johtuvan verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) liiallisesta vapautumisesta verkkokalvon pigmenttiepiteelisolujen (RPE) toimesta. Märkää AMD:tä hoidetaan nyt tehokkaasti silmänsisäisillä VEGF-estäjien injektioilla. Geographic Atrophy, toinen kehittyneen AMD:n muoto, edustaa RPE-solujen ja niiden päällä olevan neurosensorisen verkkokalvon polttokuolemaa. GA:lle ei ole nykyistä hoitoa. Epäillään, että GA johtuu osittain paikallisesta tulehdusvasteesta, RPE-solujen vaurioitumisesta ja RPE-solujen toiminnan menetyksestä. Voidaan myös olettaa, että RPE-solujen stimulaatio vapauttamaan voimakas neurotrofinen tekijä, pigmentepiteeliperäinen tekijä (PEDF), voi hidastaa GA:n etenemistä.

Vuonna 2008 tohtori Brian McKay tunnisti reseptorin, G-proteiiniin kytketyn reseptorin #143 (GPR143), RPE-solujen pinnalla ja havaitsi, että L-DOPA oli GPR143:n luonnollinen ligandi tai stimulaattori. Tri McKay osoitti, että RPE-solujen käsittely eksogeenisellä L-DOPA:lla johti ylimääräisen PEDF:n vapautumiseen. Myöhemmässä työssä tohtori McKayn ryhmä osoitti myös, että PEDF:n L-DOPA-stimulaatio RPE-soluissa liittyi myös VEGF:n laskuun. Niinpä tohtori McKay oletti, että eksogeeninen L-DOPA voi estää AMD:n puhkeamisen tai etenemisen märkäksi AMD:ksi.

Vuonna 2015 tohtori McKay ja hänen työtoverinsa julkaisivat paperin, joka osoitti, että potilailla, joita oli hoidettu L-DOPA:lla, AMD:n puhkeaminen viivästyi 8 vuotta verrattuna potilaisiin, joita ei ollut hoidettu L-DOPA:lla. Lisäksi ne, joilla oli AMD ja jotka jatkoivat kostean AMD:n kehittymistä, tekivät sen 5 vuotta myöhemmin kuin ne, joilla ei ollut aiemmin L-DOPA-hoitoa. L-DOPA on pigmentaatioreitin välituote. Tohtori McKay ja hänen työtoverinsa ehdottivat, että syy, miksi tummapigmenttiset rodut eivät saa AMD:tä läheskään yhtä usein kuin vaaleampipigmenttiset rodut, on se, että ne tuottavat enemmän pigmenttiä ja siten enemmän L-DOPAa stimuloimaan GPR143:a RPE-soluissa. Tämän hypoteesin mukaan stimuloidut RPE-solut vapauttavat PEDF:ää ja vähentävät VEGF:ää, jotka yhdessä ovat vastuussa suojaavasta vaikutuksesta.

L-DOPA:n ja karbidopan farmakologia:

L-DOPA muodostuu tyrosiinin 3-hydroksylaatiolla tyrosiini-3-mono-oksigenaasin (tyrosinaasin) vaikutuksesta.(18) L-DOPA:n ensisijainen metabolinen reitti on dekarboksylaatio aminohappodekarboksylaasin vaikutuksesta dopamiiniksi, joka on vastuussa suurimmasta osasta, mutta ei kaikesta, sen farmakologisista vaikutuksista ja toksisuudesta. Kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, L-DOPA:n kaksois- ja keskushermoston (CNS) L-DOPA:n systeemiset tasot kasvavat noin 1 %:sta annetusta annoksesta noin 4 %:iin. Levodopa kulkeutuu vapaasti systeemisestä verenkierrosta verkkokalvoon ja aivoihin, mutta dopamiini ja karbidopa eivät. Haittatapahtumat vähenevät huomattavasti, kun karbidopaa annetaan L-DOPA:n kanssa, koska L-DOPA:n toksisen metaboliitin, dopamiinin, systeemiset tasot vähenevät huomattavasti. Useimmilla potilailla 25 mg karbidopaa riittää hallitsemaan 100 mg:n L-DOPA:n sivuvaikutuksia, pääasiassa pahoinvointia, 90 prosentilla.

L-DOPA on luonnollinen ligandi GPR143:lle RPE-soluissa. Tutkijoiden tarkoituksena on lisätä RPE-pintareseptorien (GPR 143) käytettävissä olevaa L-DOPA:ta samalla kun minimoidaan perifeerinen toksisuus. Tämä konsepti on ainutlaatuinen, koska kaikki muut L-DOPA:n käyttötarkoitukset perustuvat L-DOPAn keskushermoston muuntamiseen dopamiiniksi halutun vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Neovaskulaarisen AMD:n patogeneesi.

Ylimääräinen VEGF on verkkokalvon uudissuonittumisen ja muiden verkkokalvon patologisten muutosten välittäjä "märässä" AMD:ssä. Anti-VEGF-vasta-aineiden silmänsisäiset injektiot ovat "märkä" AMD:n hoidon standardi. Useat julkaisut, mukaan lukien Lim et al, osoittavat, että jos AMD:tä ei sairastavien potilaiden näöntarkkuutta ja verkkokalvoa seurataan huolellisesti, ei ole pitkäaikaisia ​​haitallisia seurauksia anti-VEGF-hoidon aloittamisen viivästymisestä jopa 4 viikkoa. Kaikille potilaille on aloitettu anti-VEGF-hoito. Potilaita seurataan kuukausittain enintään 3 kuukauden ajan anti-VEGF-injektioiden antoaiheiden varalta.

Koska AMD:lle ei ole olemassa vakiintuneita eläinmalleja ja L-DOPAlla on hyvä turvallisuusprofiili terveillä vapaaehtoisilla ja Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla, tutkijat ehdottavat tulevaa koetta L-DOPAn turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi potilaspopulaatiossa. AMD:n kanssa. Osallistujat saavat tietoisia L-DOPAn mahdollisista sivuvaikutuksista, jotka on lueteltu tietoisessa suostumuksessa suostumusprosessin aikana. Haitalliset tapahtumat tuodaan esiin haastattelemalla osallistujia jokaisella vierailulla. Osallistujia kehotetaan myös soittamaan paikalle, jos heillä on lääketieteellisiä ongelmia käyntien välillä.

Tutkijat käyttävät tätä tutkimusta myös tutkiakseen, onko L-DOPAlla positiivinen vaikutus näöntarkkuuteen ja "märän" AMD:n patologisiin verkkokalvon muutoksiin. Arvioitavat parametrit ovat parhaiten korjattu ETDRS-näöntarkkuus, makulan paksuus spektrialueen optisella koherenssitomografialla (SD OCT), uusi veri (verenvuoto) suoralla verkkokalvotutkimuksella tai subjektiivinen näön heikkeneminen.

Hoidot:

Potilaat saavat avoimesti kaupallisesti saatavilla olevaa karbidopa-levodopaa 25-100 mg, yksi tabletti kerran vuorokaudessa hs yhden kuukauden ajan, jonka jälkeen yksi tabletti TID (kolme kertaa päivässä), aamulla, illallisen yhteydessä ja hs kuukauden ajan, jonka jälkeen kahdella tabletilla kolmesti päivässä, aamulla, illallisen ja hs:n kanssa kuukauden ajan (100-600 mg levodopaa päivässä). Tämä vastaa hyvin pieniä tai kohtalaisia ​​karbidopa-levodopa-annoksia Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla (vuorokausiannos levodopaa 200-800 mg). Potilaat, jotka tulevat tähän tutkimukseen tutkimuksen 001 päätyttyä, saavat yhden kuukauden annoksesta, jonka hän sai tutkimuksessa 001, ja yhden kuukauden annoksesta, joka on suurempi kuin tutkimuksessa 001 saama annos.

Esimerkkejä:

1. Jos potilas sai karbidopa-levodopaa 25-100 mg kerran vuorokaudessa tutkimuksessa 001, hän saa yhden kuukauden hoitoa kullakin kolmella vuorokausiannoksella karbidopa-levodopaa.
2. Jos potilas sai karbidopa-levodopaa 25-100 mg TID tutkimuksessa 001, hän saa yhden kuukauden karbidopa-levodopaa 25-100 mg TID ja sen jälkeen kuukauden karbidopa-levodopaa 25-100 mg, 2 tablettia TID.

Jokainen potilas saa ruiskeena anti-VEGF-lääkitystä sinä päivänä, jona karbidopa-levodopa-annostus alkaa tässä tutkimuksessa. Jokainen potilas arvioidaan kuukausittain (25-35 päivää) ja injektoidaan tai ei, alla lueteltujen kriteerien perusteella, jotka perustuvat kliinisen käytännön hoitostandardiin.

Kriteerit anti-VEGF-injektioille

Kaikille potilaille on annettu vähintään yksi anti-VEGF-injektio silmänsisäisesti ennen tutkimukseen tuloa. Lisäinjektiot perustuvat: ETDRS-näöntarkkuuden kuukausittaiseen arviointiin (5 kirjeen lasku edellisestä käynnistä); lisääntynyt makulan paksuus (verrattuna normaaliin ja edelliseen käyntiin SD OCT:llä mitattuna; uusi veri (verenvuoto) verkkokalvon suorassa tutkimuksessa; tai subjektiivinen näön heikkeneminen. Jos jokin näistä kriteereistä täyttyy tai jos potilas tarvitsee silmälääkärin näkemyksen mukaan anti-VEGF-hoitoa, potilaalle annetaan anti-VEGF-injektio silmänsisäisesti. Jos mikään näistä kriteereistä ei täyty käynnillä 2, 3 tai 4, potilaan suostumuksella anti-VEGF-injektiota ei tehdä ja potilas arvioidaan uudelleen 1 kuukauden kuluttua. Tutkimus päättyy käynnille 5, ja potilaat aloittavat normaalin hoitohoidon anti-VEGF-injektioilla. Potilaat, jotka ovat suorittaneet tutkimuksen 0001, Karbidopa-levodopan lyhytaikaiset vaikutukset neovaskulaariseen AMD:hen, voivat osallistua nykyiseen tutkimukseen, tutkimukseen 0002, käsitteen osoittamiseen ja annosaluetutkimukseen karbidopa-levodopa uudissuonitaudissa.

Tutkittavien lukumäärä: 52 suoritettua Kesto: enintään 112 hoitopäivää. Ensisijainen päätepiste: Tilastollisesti merkitsevä parannus (5 kirjainta) karbidopa-levodopa-hoidolla ETDRS-näöntarkkuudessa.

Mittaukset ja aktiviteetit:

1. Tietoinen suostumus lähtötilanteessa;
2. Oftalminen historia ja kattava silmätutkimus; mukaan lukien näöntarkkuus, reseptimääräisten linssien käyttäminen EDTRS-kaavion avulla molemmissa silmissä ennen satunnaistamista ja oftalmoskooppista tutkimusta ja SD OCT:tä;
3. Toista näöntarkkuuden arviointi käyttämällä EDTRS-kaaviota, oftalmoskooppista tutkimusta ja SD OCT:tä kuukausittaisilla käynneillä;
4. Väestötiedot lähtötilanteessa;
5. Lääketieteellinen historia, elintoiminnot ja fyysinen tutkimus lähtötilanteessa;
6. EKG, CBC, Chem 20 ja HbA1C lähtötilanteessa;
7. Annostele tutkimuslääkitystä käynneillä 2, 3 ja 4;
8. Pillereiden määrä käynneillä 3, 4 ja 5;
9. Haittatapahtumien ohjaamaton arviointi jokaisella käynnillä, mukaan lukien luokittelu vakavuuden, vakavuuden ja kehon mukaan.
10. Samanaikaiset lääkkeet jokaisella käynnillä.
11. Jos potilaalla oli lähtötilanteen arviointi tutkimuksessa 001, sitä käytetään tämän tutkimuksen lähtötilanteen arviointina.

Tilastot: Kuvaavat tilastot luodaan vähintään ETDRS-näöntarkkuudesta, verkkokalvon keskipaksuudesta, verkkokalvonsisäisen ja subretinaalisen nesteen määrästä ja verenvuodon esiintymisestä. Näiden tulosten potilaan liikeradat piirretään ja sisältävät tiedot annoksesta ja kestosta. Pienen otoskoon vuoksi mallipohjaisia ​​analyyseja pidetään vain tutkivina. Varianssianalyysi voidaan tehdä annoksen logaritmin ja hoidon keston suhteuttamiseksi yllä lueteltuihin tuloksiin.