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急性上部消化管出血を呈する肝硬変患者におけるトラネキサム酸の有効性と安全性 (EXARHOSE)

2018年4月10日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

急性上部消化管出血を呈する肝硬変患者におけるトラネキサム酸の早期投与の有効性と安全性：多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験（改正により修正1）

上部消化管出血. 上部消化管出血は非代償性肝硬変の一般的な原因であり、肝硬変患者の高い死亡率と関連しています。 その主な原因は、門脈圧亢進症による胃食道静脈瘤の破裂です。 肝硬変患者の急性消化管出血の管理は、特に肝硬変が代償不全の場合に、線溶亢進などの凝固異常 (または止血異常) を示すことが多いため、困難です。 生命維持対策を超えて、上部消化管出血の治療法は、内視鏡的介入と薬理学的介入の両方に依存しています。 トラネキサム酸 (TA) は抗線維素溶解薬であり、他の適応症で疑いの余地のない利点を示したため、この設定で出血を制御するのに役立つ可能性があります. TA は、以前に、あらゆる原因による上部消化管出血と肝硬変患者の肝移植の両方で研究されています。 しかし、肝硬変患者の急性出血の早期治療におけるその有効性 (または効率) について結論付けるデータが不足しています。

研究者らは、早期に投与された場合、TA は投与後 5 日以内に出血を制御し、再出血のエピソードを回避し、死亡率を低下させることにより、急性上部消化管出血を呈する肝硬変患者に有益であると仮定しています。 さらに、TAは早期の肝硬変合併症（肝性脳症、敗血症および腹水液感染、肝腎症候群など）を予防し、経頸静脈門脈体循環シャント（TIPS）の適応を減らし、集中治療室での滞在期間と入院期間を短縮する可能性があります。晩期再発と1年死亡率を減少させます。

調査の概要

状態

わからない

条件

介入・治療

詳細な説明

急性上部消化管出血 (UGIH) は頻繁に発生し、フランスでは推定年間発生率が 150/100 000 です。 その 2 番目の病因は、門脈圧亢進症に関連する胃食道静脈瘤の破裂であり、患者の 20% を占め、UGIH の集中治療室 (ICU) での入院の 50% 以上を占めています。

肝硬変患者では、静脈瘤出血が UGIH (70% 以上) および死亡 (30%) の主な原因であり、最も重症の患者 (Child-Pugh スコア B または C および/または高 MELD スコア、および高レベルの門脈圧亢進症）。

急性 UGIH は、急性期 (5 日以内) に制御されないままであるか、または初期の再発 (6 週間以内) のために、死亡の 50% に直接関与しています。 急性UGIHのすべてのエピソードは、中長期の生命予後を悪化させます。患者の約60%が1年以内にUGIHの再発を示し、最初のエピソードから3年後の生存率はわずか30%です。

さらに、急性UGIHは、いくつかの重度の肝硬変特有の合併症（肝性脳症、敗血症および腹水液感染、肝腎症候群など）の引き金となる要因であり、それ自体が高い死亡率につながります。 予防、診断、および治療戦略の改善にもかかわらず、UGIH はフランスで安定したままです。

肝硬変患者の止血は、しばしばベースラインで異常です: 血小板減少症、因子 II、V、VII、IX、X、および XI の減少、線維素溶解タンパク質の減少、因子 VIII の増加、および自発的な線維素溶解。 補償された場合、凝固促進性と抗凝固性の変化のバランスにより、肝硬変の止血は全体的に保存されたままになります。

急性 PHT-UGIH などの肝硬変代償不全のすべての原因は、止血障害を増加させ、線溶亢進につながる可能性があります。 これにより、凝固が遅くなるか阻害され、急性UGIHの薬理学的制御が妨げられる可能性があります。

TA は、肝硬変患者の急性 UGIH に有効である可能性があります。 これは単純な抗線維素溶解薬であり、他のいくつかの適応症（外科、産科、および外傷）で出血および/または死亡率に臨床的利点を示しました。 現在、推奨事項に従って広く使用されています。

TA の早期投与は、UGIH 出血に有益であると思われる。 理論上の効率にもかかわらず、最近の 4 つのコクラン メタ分析では、重要なデータが不足していると結論付けられました (全体的な試験の質が低い)。 急性UGIH（および急性PHT-UGIH）におけるTAの使用の利点は不明のままです。

今日、TAは肝硬変患者の急性UGIHでまだ研究されていませんが、輸血の必要性と肝移植中の出血性合併症（肝硬変が最も頻繁に起こる原因）に対する利点を示しました.

研究の種類

介入

入学 (予想される)

500

段階

  • フェーズ 4

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • フランス
      • Bondy、フランス、93140
      • Creteil、フランス、94010
      • Melun、フランス、77000

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準（改正により変更1）

  • 18歳以上
  • -病院前の医師が配置されたSMURチーム、消防士が配置された救急車（ARBSPP）、病院のEMSまたはICUによって治療された患者
  • 医師、患者、親戚、または医療チームのメンバーのいずれかによって記述された吐血の形をした急性上部消化管出血 (< 24 時間)
  • -既知または疑われる肝硬変（臨床/生物学/放射線/既往歴データに基づく）
  • フランスの社会保障の加入者または受給者
  • 書面による同意（または緊急手続き中）

除外基準（改正により変更1）

  • -既知の継続的な妊娠または授乳
  • TAはすでに与えられています（病院間転送の場合）
  • 現在の出血エピソードに対して内視鏡検査がすでに実施されている
  • 集中治療室または通常の治療室での24時間以上の入院
  • 排他的な下部消化管出血またはメレナのみ
  • 病院前の医療チームの到着時に心停止状態にある患者 (回復したかどうかにかかわらず)
  • EXARHOSE研究で患者はすでに無作為化されている

  • TA 反対表示

    • クレアチニン血症 > 500 μmol/L または記録されたクリアランス < 30 mL/min
    • 進行中の CIVD を文書化 (UDB の前)
    • 継続的な発作
    • 進行中の動脈または静脈血栓症
    • アレルギー
  • -別の治療研究への患者の既知の参加
  • -患者が研究を理解するための既知の言語的不能
  • 既知の保護下にある患者

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：トリプル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：トラネキサム酸
無作為化時 : トラネキサム酸 1g を 10 分間静脈内投与し、その後すぐに TA 3g を 24 時間かけて静脈内注入
薬：トラネキサム酸

無作為化時：トラネキサム酸 1g を 10 分間静脈内投与し、その後すぐに TA 3g を 24 時間かけて静脈内注入。

総投与量 : TA 4 g
プラセボコンパレーター：プラセボ
無作為化時 : 10 mL の静脈内等張生理食塩水の負荷用量を 10 分間、その後すぐに 30 mL の等張生理食塩水を 24 時間かけて静脈内注入
薬：プラセボ
無作為化時 : 10 mL の静脈内等張生理食塩水の負荷用量を 10 分間、その後すぐに 30 mL の等張生理食塩水を 24 時間にわたって静脈内注入 総用量 : 40 mL のプラセボ

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
主な結果は複合基準であり、以下が含まれます：急性出血の制御、5日目の再出血エピソードの欠如、および5日目の死亡の欠如（修正1により修正）
時間枠：無作為化の5日後

具体的には、複合基準は次のすべての基準によって定義されます。

  • 内臓血管収縮剤および/またはプロトンポンプ阻害剤を使用した最初の患者管理後の出血の即時制御、場合によっては増量剤、輸血および/または昇圧剤アミンの処方を含む:
  • 最初の患者管理の 24 時間後から 5 日目までの輸血目標 (Hb ≥ 7 g/dL) の達成
  • 5日目まで、昇圧剤アミンの開始または増加の欠如
  • 輸血目標（Hb≧7g/dL）を維持するために、24時間以内に2つ以上の赤血球パックの輸血に頼らない
  • 持続性または出血性ショックへの進展の欠如 (収縮期血圧 < 100 mmHg および/または平均動脈圧 < 60 mmHg および/または心拍数 > 100 bpm)
  • 臨床的、生物学的、または内視鏡的要素に基づいて医療チームによって評価された、5日目に再出血エピソードがない
  • 5日目に死亡なし
無作為化の5日後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
出血の制御
時間枠：無作為化後5日以内

少なくとも 1 つの条件が存在します:

  • 出血の持続（量に関係なく）、内科的または内視鏡的治療の開始から2時間後
  • および/または治療開始後24時間以内に必要な輸血（赤血球2単位以上）
  • および/または出血性ショックのインストール (収縮期血圧 < 100 mmHg および/または平均動脈圧 < 60 mmHg および/または心拍数 > 100 bpm)
無作為化後5日以内
再出血エピソード
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
死
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
輸液量 (mL)
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目
無作為化後6日目、28日目、42日目
輸血量（mL）
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目
無作為化後6日目、28日目、42日目
輸血量（単位数）
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目
無作為化後6日目、28日目、42日目
輸血の性質: - 赤血球単位 - 血小板単位 - 新鮮凍結血漿 - フィブリノーゲン - その他
時間枠：無作為化後、6日目、28日目、42日目
無作為化後、6日目、28日目、42日目
TIPS手順（Child-Pugh B患者）
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目
無作為化後6日目、28日目、42日目
内臓および全身の合併症
時間枠：無作為化後（または退院まで）、6日目、28日目、42日目

次のように定義される合併症:

  • 急性臓器不全 (CLIF-C ACLF および CLIF-SOFA スコアを使用)
  • 肝性脳症
  • 肝不全
  • 肝腎症候群
  • 腎不全（KDIGO分類のグレード2および3を使用）
  • 敗血症
  • 腹水感染症
無作為化後（または退院まで）、6日目、28日目、42日目
臓器代替の必要性 - 腎代替療法（透析） - 肝代替療法 - 人工呼吸器
時間枠：無作為化後（または退院まで）、6日目、28日目、42日目
無作為化後（または退院まで）、6日目、28日目、42日目
肝移植
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
ICU滞在期間（日数）
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
入院期間（日数）
時間枠：無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
無作為化後6日目、28日目、42日目、3ヶ月後、6ヶ月後、1年後
Exacyl®のANSM通知によって評価された治療関連の有害事象のある参加者の数
時間枠：5日まで

ANSM 通知で評価された Exacyl® の有害事象は次のとおりです。

  • アレルギー
  • 血栓性イベント
  • 発作
  • 急性腎不全 (KDIGO グレード 2 および 3)
  • 死
  • または治療に関連すると疑われるその他の有害事象

AP-HP通知フォームによって評価されるように、急性期（無作為化後5日以内）に有害作用が体系的に検索され、電子症例報告フォーム（eCRF）で収集されます。 出席する場合、調査員はプロモーターに通知を送信する必要があります（ファックスで）。 重篤な副作用（死に至る、生命を脅かす状態、入院および入院の追求、無能力または障害、先天性奇形）のある患者は、これらが消失するまで追跡されます。 プロトコル中の患者に関連するすべての文書は、プロモーターに送信する必要があります。 調査官は、プロモーターのすべての問い合わせに回答することになっています。
5日まで
出血の開始とAT治療の開始の間の遅延
時間枠：1日目
1日目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

捜査官

  • 主任研究者：Matthieu HEIDET、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年4月3日

一次修了 (予想される)

2019年4月1日

研究の完了 (予想される)

2020年4月1日

試験登録日

最初に提出

2016年12月23日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年1月13日

最初の投稿 (見積もり)

2017年1月18日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年4月11日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年4月10日

最終確認日

2018年4月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • P150959
  • 2016-002677-35 (EudraCT番号)

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

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