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氨甲环酸治疗伴有急性上消化道出血的肝硬化患者的疗效和安全性 (EXARHOSE)

2018年4月10日 更新者：Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

早期服用氨甲环酸治疗伴有急性上消化道出血的肝硬化患者的疗效和安全性：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（经修订 1 修改）

上消化道出血。 上消化道出血是失代偿性肝硬化的常见原因，并且与肝硬化患者的高死亡率相关。 其主要原因是门脉高压引起的胃食管静脉曲张破裂。 在肝硬化患者中，急性胃肠道出血的管理具有挑战性，因为它们经常出现凝血（或止血异常）异常，例如纤溶亢进，尤其是当肝硬化失代偿时。 除了生命支持措施外，上消化道出血的治疗方式还依赖于内窥镜和药物干预。 氨甲环酸 (TA) 是一种抗纤维蛋白溶解剂，可能有助于控制这种情况下的出血，因为它在其他适应症中显示出无可置疑的益处。 TA 先前已在任何原因的上消化道出血和肝硬化患者的肝移植中进行了研究。 然而，缺乏数据来断定其在肝硬化患者急性出血的早期治疗中的有效性（或效率）。

研究人员假设，如果及早给予，TA 将有助于控制出血、避免再出血事件并在给药后 5 天内降低死亡率，从而对出现急性上消化道出血的肝硬化患者有益。 此外，TA可预防早期肝硬化并发症（如肝性脑病、脓毒症和腹水液体感染、肝肾综合征），可减少经颈静脉门体分流术（TIPS）的适应证，缩短重症监护室住院时间和住院时间，并减少晚期复发和一年死亡率。

研究概览

地位

未知

条件

干预/治疗

详细说明

急性上消化道出血 (UGIH) 很常见，在法国估计年发病率为 150/100 000。 其第二个病因是门脉高压相关的胃食管静脉曲张破裂，占患者的 20%，占重症监护病房 (ICU) 住院治疗的 50% 以上。

在肝硬化患者中，静脉曲张出血是 UGIH（超过 70%）和死亡（30%）的主要原因，这发生在最严重的患者（Child-Pugh 评分 B 或 C 和/或高 MELD 评分，以及高水平的门脉高压）。

急性 UGIH 直接导致 50% 的死亡，要么是因为它在急性期（5 天内）仍未得到控制，要么是因为早期复发（6 周内）。 急性UGIH的每一次发作都会使中长期重要预后恶化：约60%的患者在一年内出现UGIH复发，首次发作后3年的生存率仅为30%。

此外，急性 UGIH 是几种严重肝硬化特异性并发症（如肝性脑病、败血症和腹水液体感染、肝肾综合征）的触发因素，这些并发症本身会导致高死亡率。 尽管预防、诊断和治疗策略有所改进，但 UGIH 在法国仍保持稳定。

肝硬化患者的止血在基线时通常是异常的：血小板减少，因子 II、V、VII、IX、X 和 XI 减少，纤维蛋白溶解蛋白减少，因子 VIII 增加和自发性纤维蛋白溶解。 当代偿时，由于促凝血和抗凝血改变的平衡，肝硬化患者的止血功能在全球范围内保持不变。

肝硬化失代偿的每一个原因，如急性 PHT-UGIH，都会增加止血障碍，导致纤溶亢进。 这可能会减慢或抑制凝血，从而破坏急性 UGIH 的药理学控制。

TA 可能对肝硬化患者的急性 UGIH 有效。 它是一种简单的抗纤维蛋白溶解剂，在其他几种适应症（外科、产科和外伤）中显示出对出血和/或死亡率的临床益处。 现在根据推荐广泛使用。

早期给予 T​​A 似乎对 UGIH 出血有益。 尽管理论上有效，但 4 最近的 Cochrane 荟萃分析得出的结论是缺乏重要数据（总体试验质量差）。 在急性 UGIH（和急性 PHT-UGIH）中使用 TA 的益处仍不确定。

目前，TA 仍未在肝硬化患者的急性 UGIH 中进行研究，尽管它显示出对输血需求和肝移植期间出血并发症（肝硬化最常见的原因）的益处。

研究类型

介入性

注册 (预期的)

500

阶段

  • 第四阶段

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准（由修正案 1 修改）

  • 年龄 ≥ 18
  • 由院前医生配备的 SMUR 团队、消防员医生配备的救护车 (ARBSPP)、医院 EMS 或 ICU 治疗的患者
  • 急性上消化道出血（< 24 小时），表现为呕血，由医生、患者、亲属或医疗团队成员描述
  • 已知或疑似肝硬化（基于临床/生物学/放射学/病史数据）
  • 法国社会保障的附属或接受者
  • 书面同意（或根据紧急程序）

排除标准（由修正案 1 修改）

  • 已知持续怀孕或哺乳
  • 已经给予 TA（如果是院间转移）
  • 已经对当前的出血事件进行了内窥镜检查
  • 在重症监护室或常规监护室住院超过 24 小时
  • 仅下消化道出血或黑便
  • 院前医疗队到达时心脏骤停的患者，无论是否康复
  • 患者已在 EXARHOSE 研究中随机分配一次

  • TA 适应症

    • 肌酐> 500 μmol/L 或记录的清除率 < 30 mL/min
    • 记录正在进行的 CIVD（在 UDB 之前）
    • 持续发作
    • 持续的动脉或静脉血栓形成
    • 过敏
  • 患者已知参与另一项治疗研究
  • 已知患者无法理解该研究的语言能力
  • 已知监护下的患者

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：氨甲环酸
随机化：负荷剂量 1g 氨甲环酸静脉注射 10 分钟，然后立即在 24 小时内静脉输注 3g TA
药品：氨甲环酸

随机化：负荷剂量 1g 氨甲环酸静脉注射 10 分钟，然后立即在 24 小时内静脉输注 3g TA。

总剂量：4 克 TA
安慰剂比较：安慰剂
随机分配时：负荷剂量 10 mL 等渗盐水静脉注射 10 分钟，然后立即在 24 小时内静脉输注 30 mL 等渗盐水
药品：安慰剂
随机分配时：负荷剂量为 10 mL 等渗盐水静脉注射 10 分钟，然后立即在 24 小时内静脉输注 30 mL 等渗盐水 总剂量：40 mL 安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
主要结果是一个综合标准，包括：急性出血的控制、第 5 天没有再出血事件和第 5 天没有死亡（经修正案 1 修改）
大体时间：随机分组后 5 天

具体来说，复合标准由以下所有标准定义：

  • 在使用内脏血管收缩剂和/或质子泵抑制剂进行初始患者管理后立即控制出血，可能包括扩容剂、输血和/或血管加压胺类药物的处方：
  • 在初始患者管理后 24 小时达到输血目标（Hb ≥ 7 g/dL），然后直至第 5 天
  • 没有开始或增加血管加压胺，直到第 5 天
  • 24 小时内不能求助于输注 2 个或更多红细胞包以维持输血目标（Hb ≥ 7 g/dL）
  • 没有持续或演变为失血性休克（收缩压 < 100 mmHg 和/或平均动脉压 < 60 mmHg 和/或心率 > 100 bpm）
  • 第 5 天无再出血事件，由医疗团队根据临床、生物学或内窥镜要素评估
  • 第 5 天无死亡
随机分组后 5 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
控制出血
大体时间：随机分组后 5 天内

至少存在 1 个标准：

  • 内科或内窥镜治疗开始后 2 小时内持续出血（无论出血量如何）
  • 和/或治疗开始后 24 小时内需要输血（≥ 2 个红细胞单位）
  • 和/或失血性休克装置（收缩压 < 100 mmHg 和/或平均动脉压 < 60 mmHg 和/或心率 > 100 bpm）
随机分组后 5 天内
再出血事件
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
死亡
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
输液量（毫升）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
输血量（毫升）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
输血量（单位数）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
随机分组后第 6 天、第 28 天和第 42 天
输血的性质： - 红细胞单位 - 血小板单位 - 新鲜冰冻血浆 - 纤维蛋白原 - 其他
大体时间：在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后
在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后
TIPS 手术（Child-Pugh B 级患者）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天
内脏和全身并发症
大体时间：在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后（或直到出院）

并发症，定义为：

  • 急性器官衰竭（使用 CLIF-C ACLF 和 CLIF-SOFA 评分）
  • 肝性脑病
  • 肝衰竭
  • 肝肾综合征
  • 肾功能衰竭（使用 KDIGO 分类的 2 级和 3 级）
  • 败血症
  • 腹水液体感染
在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后（或直到出院）
需要器官替代 - 肾脏替代疗法（透析） - 肝脏替代疗法 - 机械通气
大体时间：在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后（或直到出院）
在第 6 天、第 28 天和第 42 天，随机分组后（或直到出院）
肝移植
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
ICU 住院时间（天）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
住院时间（天）
大体时间：随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
随机分组后第 6 天、第 28 天、第 42 天、3 个月、6 个月和 1 年
根据 Exacyl® 的 ANSM 通知评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：最多 5 天

由 Exacyl® 的 ANSM 通知评估的不良事件是：

  • 过敏
  • 血栓事件
  • 癫痫发作
  • 急性肾功能衰竭（KDIGO 2 级和 3 级）
  • 死亡
  • 或怀疑与治疗相关的任何其他不良事件

根据 AP-HP 通知表的评估，在急性期（随机化后 5 天内）将在电子病例报告表 (eCRF) 中系统地搜索和收集不良反应。 在场时，调查人员必须向发起人发送通知（通过传真）。 对有严重不良反应（导致死亡、危及生命、住院和继续住院、无行为能力或残疾、先天性畸形）的患者进行随访，直至这些不良反应消失。 协议期间与患者有关的每份文件都应传送给发起人。 调查人员应该回答发起人的每一个询问。
最多 5 天
出血开始与 AT 治疗开始之间的延迟
大体时间：在第 1 天
在第 1 天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

调查人员

  • 首席研究员：Matthieu HEIDET、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2017年4月3日

初级完成 (预期的)

2019年4月1日

研究完成 (预期的)

2020年4月1日

研究注册日期

首次提交

2016年12月23日

首先提交符合 QC 标准的

2017年1月13日

首次发布 (估计)

2017年1月18日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2018年4月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2018年4月10日

最后验证

2018年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • P150959
  • 2016-002677-35 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

不

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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