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Wirksamkeit und Sicherheit von Tranexamsäure bei Zirrhosepatienten mit akuter oberer gastrointestinaler Blutung (EXARHOSE)

10. April 2018 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Wirksamkeit und Sicherheit einer frühzeitigen Verabreichung von Tranexamsäure bei Zirrhosepatienten mit akuter oberer gastrointestinaler Blutung: eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (geändert durch Änderung 1)

Obere Verdauungsblutung. Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sind eine häufige Ursache einer dekompensierten Zirrhose und mit einer hohen Sterblichkeitsrate bei Zirrhosepatienten verbunden. Die Hauptursache ist der Riss von gastroösophagealen Varizen aufgrund von portaler Hypertension. Bei Patienten mit Zirrhose ist die Behandlung akuter gastrointestinaler Blutungen eine Herausforderung, da sie häufig mit Gerinnungs- (oder Hämostaseanomalien) Anomalien wie Hyperfibrinolyse einhergehen, insbesondere wenn die Zirrhose dekompensiert ist. Über lebenserhaltende Maßnahmen hinaus verlassen sich therapeutische Modalitäten von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt sowohl auf endoskopische als auch auf pharmakologische Interventionen. Tranexamsäure (TA) ist ein Antifibrinolytikum, das helfen kann, die Blutung in dieser Situation zu kontrollieren, da es bei anderen Indikationen einen unbestreitbaren Nutzen zeigte. TA wurde zuvor sowohl bei Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt jeglicher Ursache als auch bei Lebertransplantationen von Patienten mit Zirrhose untersucht. Es fehlen jedoch Daten, um auf seine Wirksamkeit (oder Effizienz) bei der frühen Behandlung akuter Blutungen bei Patienten mit Zirrhose schließen zu können.

Die Forscher vermuten, dass TA bei frühzeitiger Gabe für Zirrhosepatienten mit akuten Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt von Vorteil wäre, indem es die Blutung kontrolliert, Nachblutungsepisoden vermeidet und die Sterblichkeit innerhalb von 5 Tagen nach der Verabreichung verringert. Darüber hinaus könnte TA frühe Zirrhosekomplikationen (wie z. B. hepatische Enzephalopathie, Sepsis und Aszitesflüssigkeitsinfektion, hepatorenales Syndrom) verhindern, könnte Indikationen für einen transjugulären portosystemischen Shunt (TIPS) reduzieren, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Dauer des Krankenhausaufenthalts verkürzen, und die Spätschübe und die Ein-Jahres-Sterblichkeit verringern.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Akute obere gastrointestinale Blutungen (UGIH) sind häufig, mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 150/100 000 in Frankreich. Seine zweite Ätiologie ist die Ruptur von gastroösophagealen Varizen im Zusammenhang mit portaler Hypertonie, die 20 % der Patienten ausmacht und für mehr als 50 % der Krankenhauseinweisungen auf Intensivstationen (ICU) für UGIH verantwortlich ist.

Bei Patienten mit Zirrhose ist Varizenblutung die Hauptursache für UGIH (über 70 %) und Tod (30 %), was bei den schwersten Patienten auftritt (Child-Pugh-Score B oder C und/oder hoher MELD-Score und hohe Werte von portale Hypertonie).

Akute UGIH ist für 50 % der Todesfälle direkt verantwortlich, entweder weil sie während der akuten Phase (innerhalb von 5 Tagen) unkontrolliert bleibt oder aufgrund früher Rückfälle (innerhalb von 6 Wochen). Jede akute UGIH-Episode verschlechtert die mittel- und langfristige Vitalprognose: Etwa 60 % der Patienten zeigen ein UGIH-Rezidiv innerhalb eines Jahres und die Überlebensrate beträgt nur 30 % 3 Jahre nach der ersten Episode.

Darüber hinaus ist die akute UGIH ein auslösender Faktor für mehrere schwere zirrhosespezifische Komplikationen (wie z. B. hepatische Enzephalopathie, Sepsis und Aszitesflüssigkeitsinfektion, hepatorenales Syndrom), die selbst zu hohen Mortalitätsraten führen. Trotz der Verbesserung der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Strategien bleibt die UGIH in Frankreich stabil.

Die Hämostase von Zirrhosepatienten ist zu Studienbeginn oft anormal: Thrombopenie, Abfall der Faktoren II, V, VII, IX, X und XI, Abfall der fibrinolytischen Proteine, Anstieg des Faktors VIII und spontane Fibrinolyse. Bei Kompensation bleibt die Hämostase des Zirrhotikers aufgrund des Gleichgewichts von pro- und gerinnungshemmenden Veränderungen global erhalten.

Jede Ursache einer Zirrhose-Dekompensation, wie z. B. eine akute PHT-UGIH, kann hämostatische Störungen verstärken und zu einer Hyperfibrinolyse führen. Dies könnte die Gerinnung verlangsamen oder hemmen und somit die pharmakologische Kontrolle der akuten UGIH stören.

TA könnte bei akuter UGIH von Patienten mit Zirrhose wirksam sein. Es ist ein einfaches Antifibrinolytikum, das bei mehreren anderen Indikationen (chirurgische, geburtshilfliche und traumatische) klinische Vorteile in Bezug auf Blutungen und/oder Mortalität zeigte. Es wird jetzt gemäß den Empfehlungen häufig verwendet.

Eine frühzeitige Gabe von TA scheint bei UGIH-Blutungen vorteilhaft zu sein. Trotz theoretischer Effizienz kamen 4 aktuelle Cochrane-Metaanalysen zu dem Schluss, dass signifikante Daten fehlen (schlechte Gesamtqualität der Studien). Der Nutzen der Anwendung von TA bei akuter UGIH (und akuter PHT-UGIH) bleibt ungewiss.

Bis heute wurde TA bei akuter UGIH von Patienten mit Zirrhose noch nicht untersucht, obwohl es Vorteile bei den Anforderungen an Bluttransfusionen und bei hämorrhagischen Komplikationen während einer Lebertransplantation (für die Zirrhose die häufigste Ursache ist) zeigte.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

500

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien (geändert durch Änderung 1)

  • Alter ≥ 18
  • Patient, der von einem vorklinischen, von Ärzten betreuten SMUR-Team, einem von Feuerwehrleuten betreuten Krankenwagen (ARBSPP), einem Krankenhaus-Notdienst oder einer Intensivstation behandelt wird
  • Akute obere Verdauungsblutung (< 24 h) in Form von Hämatemesis, beschrieben entweder durch den Arzt, den Patienten, einen Angehörigen oder ein Mitglied des medizinischen Teams
  • Bekannte oder vermutete Zirrhose (basierend auf klinischen/biologischen/röntgenologischen/anamnestischen Daten)
  • Angeschlossener oder Empfänger der französischen Sozialversicherung
  • Schriftliche Zustimmung (oder im Notfallverfahren)

Ausschlusskriterien (geändert durch Änderung 1)

  • Bekannte anhaltende Schwangerschaft oder Stillzeit
  • TA bereits gegeben (bei Verlegung zwischen Krankenhäusern)
  • Bereits durchgeführte Endoskopie für die aktuelle hämorrhagische Episode
  • Krankenhausaufenthalt von mehr als 24 Stunden auf einer Intensivstation oder einer Routineversorgungseinheit
  • Ausschließlich Blutungen aus dem unteren Verdauungstrakt oder nur Meläna
  • Patient mit Herzstillstand beim Eintreffen des präklinischen medizinischen Teams, unabhängig davon, ob er sich erholt hat oder nicht
  • Patient wurde bereits einmal in der EXARHOSE-Studie randomisiert

  • TA-Gegenanzeigen

    • Kreatininämie > 500 μmol/l oder dokumentierte Clearance < 30 ml/min
    • dokumentierte laufende CIVD (vor UDB)
    • anhaltende Anfälle
    • andauernde arterielle oder venöse Thrombose
    • Allergie
  • Bekannte Teilnahme des Patienten an einer anderen therapeutischen Studie
  • Bekannte sprachliche Unfähigkeit des Patienten, die Studie zu verstehen
  • Patient unter bekannter Vormundschaft

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Aktiver Komparator: Tranexamsäure
Bei Randomisierung: Aufsättigungsdosis von 1 g intravenöser Tranexamsäure für 10 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 3 g TA über 24 Stunden
Arzneimittel: Tranexamsäure

Bei Randomisierung: Aufsättigungsdosis von 1 g intravenöser Tranexamsäure für 10 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 3 g TA über 24 Stunden.

Gesamtdosis: 4 g TA
Placebo-Komparator: Placebo
Bei Randomisierung: Aufsättigungsdosis von 10 ml intravenöser isotonischer Kochsalzlösung für 10 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 30 ml isotonischer Kochsalzlösung über 24 Stunden
Arzneimittel: Placebo
Bei Randomisierung: Aufsättigungsdosis von 10 ml intravenöser isotonischer Kochsalzlösung für 10 Minuten, unmittelbar gefolgt von einer intravenösen Infusion von 30 ml isotonischer Kochsalzlösung über 24 Stunden Gesamtdosis: 40 ml Placebo

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Das Hauptergebnis ist ein zusammengesetztes Kriterium und umfasst: Kontrolle akuter Blutungen, Fehlen von Nachblutungsepisoden an Tag 5 und Fehlen von Todesfällen an Tag 5 (geändert durch Änderung 1)
Zeitfenster: 5 Tage nach Randomisierung

Insbesondere wird das zusammengesetzte Kriterium durch alle folgenden Kriterien definiert:

  • Sofortige Kontrolle der Blutung nach anfänglicher Patientenbehandlung mit Splanchnikus-Vasokonstriktoren und/oder Protonenpumpenhemmern, möglicherweise einschließlich Volumenexpander, Transfusion und/oder Verschreibung von Vasopressoraminen:
  • Erreichen des Transfusionsziels (Hb ≥ 7 g/dl) 24 Stunden nach der anfänglichen Patientenbehandlung und dann bis Tag 5
  • Fehlender Beginn oder Anstieg der Vasopressoramine bis zum 5. Tag
  • Kein Rückgriff auf die Transfusion von 2 oder mehr Erythrozytenpackungen innerhalb von 24 Stunden, um das Transfusionsziel aufrechtzuerhalten (Hb ≥ 7 g/dl)
  • Keine Persistenz oder Entwicklung hin zu einem hämorrhagischen Schock (systolischer Blutdruck < 100 mmHg und/oder mittlerer arterieller Druck < 60 mmHg und/oder Herzfrequenz > 100 bpm)
  • Fehlen von Nachblutungsepisoden am 5. Tag, beurteilt durch das medizinische Team auf der Grundlage klinischer, biologischer oder endoskopischer Elemente
  • Kein Tod am 5. Tag
5 Tage nach Randomisierung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kontrolle der Blutung
Zeitfenster: Innerhalb von 5 Tagen nach Randomisierung

Mindestens 1 Kriterium vorhanden:

  • Persistenz der Blutung (unabhängig vom Volumen), 2 Stunden nach Beginn einer medikamentösen oder endoskopischen Behandlung
  • Und/oder Bluttransfusion innerhalb von 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erforderlich (≥ 2 Erythrozyteneinheiten)
  • Und/oder hämorrhagische Schockanlage (systolischer Blutdruck < 100 mmHg und/oder mittlerer arterieller Druck < 60 mmHg und/oder Herzfrequenz > 100 bpm)
Innerhalb von 5 Tagen nach Randomisierung
Wiederblutungsepisoden
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
Tod
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
Flüssigkeitsinfusionsvolumen (in ml)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
Bluttransfusionsvolumen (in ml)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
Bluttransfusionsmenge (Anzahl der Einheiten)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach der Randomisierung
Art der Bluttransfusion: - Erythrozyten-Einheiten - Thrombozyten-Einheiten - Frisches gefrorenes Plasma - Fibrinogen - Andere
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42 nach Randomisierung
TIPS-Verfahren (bei Patienten mit Child-Pugh B)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42 nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42 nach Randomisierung
Viszerale und systemische Komplikationen
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42, nach Randomisierung (oder bis Entlassung)

Komplikationen, definiert als:

  • Akute Organinsuffizienz (mittels CLIF-C ACLF- und CLIF-SOFA-Scores)
  • Hepatische Enzephalopathie
  • Leberversagen
  • Hepatorenales Syndrom
  • Nierenversagen (unter Verwendung der Grade 2 und 3 der KDIGO-Klassifikation)
  • Sepsis
  • Aszites-Flüssigkeitsinfektion
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42, nach Randomisierung (oder bis Entlassung)
Organersatzbedarf - Nierenersatztherapie (Dialyse) - Leberersatztherapie - Beatmung
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28 und Tag 42, nach Randomisierung (oder bis Entlassung)
An Tag 6, Tag 28 und Tag 42, nach Randomisierung (oder bis Entlassung)
Lebertransplantation
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
Verweildauer auf der Intensivstation (in Tagen)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
Dauer des Krankenhausaufenthalts (in Tagen)
Zeitfenster: An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
An Tag 6, Tag 28, Tag 42, 3 Monate, 6 Monate und 1 Jahr nach Randomisierung
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß der ANSM-Meldung zu Exacyl®
Zeitfenster: bis zu 5 Tage

Unerwünschte Ereignisse gemäß der ANSM-Meldung von Exacyl® sind:

  • Allergie
  • Thrombotische Ereignisse
  • Krampfanfälle
  • Akute Niereninsuffizienz (KDIGO-Grad 2 und 3)
  • Tod
  • Oder jedes andere unerwünschte Ereignis, von dem vermutet wird, dass es mit der Behandlung zusammenhängt

Nebenwirkungen werden während der akuten Phase (innerhalb von 5 Tagen nach der Randomisierung) systematisch gesucht und im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) gesammelt, wie durch das AP-HP-Meldungsformular bewertet. Falls anwesend, müssen die Ermittler eine Benachrichtigung an den Veranstalter (per Fax) senden. Patienten mit schweren Nebenwirkungen (die zum Tod führen, lebensbedrohlicher Zustand, Krankenhausaufenthalt und fortgesetzter Krankenhausaufenthalt, Arbeitsunfähigkeit oder Behinderung, angeborene Fehlbildungen) werden bis zum Verschwinden dieser Nebenwirkungen weiterverfolgt. Alle Dokumente, die sich während des Protokolls auf den Patienten beziehen, sollten an den Promoter übermittelt werden. Ermittler sollen jede Anfrage des Veranstalters beantworten.
bis zu 5 Tage
Verzögerung zwischen dem Beginn der Blutung und dem Beginn der AT-Behandlung
Zeitfenster: Am Tag 1
Am Tag 1

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Ermittler

  • Hauptermittler: Matthieu HEIDET, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

3. April 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. April 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. April 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Dezember 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Januar 2017

Zuerst gepostet (Schätzen)

18. Januar 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. April 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. April 2018

Zuletzt verifiziert

1. April 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P150959
  • 2016-002677-35 (EudraCT-Nummer)

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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