Eficacia y seguridad del ácido tranexámico en pacientes cirróticos que presentan hemorragia digestiva alta aguda (EXARHOSE)
Eficacia y seguridad de la administración temprana de ácido tranexámico en pacientes cirróticos que presentan hemorragia digestiva alta aguda: ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (modificado por enmienda 1)
Hemorragia digestiva alta. La hemorragia digestiva alta es una causa común de cirrosis descompensada y se asocia con una alta tasa de mortalidad entre los pacientes cirróticos. Su principal causa es la rotura de várices gastroesofágicas por hipertensión portal. En los pacientes cirróticos, el tratamiento de la hemorragia gastrointestinal aguda es un reto, ya que a menudo se presentan con anomalías de la coagulación (o de la hemostasia), como hiperfibrinólisis, especialmente cuando la cirrosis está descompensada. Más allá de las medidas de soporte vital, las modalidades terapéuticas de la hemorragia digestiva alta se basan en intervenciones tanto endoscópicas como farmacológicas. El ácido tranexámico (TA) es un antifibrinolítico que puede ayudar a controlar el sangrado en esta situación, ya que mostró un indudable beneficio en otras indicaciones. El AT se ha estudiado previamente tanto en la hemorragia digestiva alta por cualquier causa como en el trasplante hepático de pacientes cirróticos. Sin embargo, faltan datos para concluir sobre su efectividad (o eficiencia) en el tratamiento temprano del sangrado agudo en pacientes cirróticos.
Los investigadores plantean la hipótesis de que, cuando se administra temprano, el AT sería beneficioso para los pacientes cirróticos que presentan hemorragia gastrointestinal superior aguda, al controlar la hemorragia, evitar episodios de resangrado y reducir la mortalidad dentro de los 5 días posteriores a su administración. Además, el AT podría prevenir complicaciones tempranas de la cirrosis (como encefalopatía hepática, sepsis e infección del líquido ascítico, síndrome hepatorrenal), podría reducir las indicaciones de derivación portosistémica transyugular (TIPS), acortar la estancia en la unidad de cuidados intensivos y la duración de la hospitalización, y disminuir las recaídas tardías y la mortalidad al año.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La hemorragia digestiva alta aguda (HUG) es frecuente, con una incidencia anual estimada de 150/100 000 en Francia. Su segunda etiología es la ruptura de várices gastroesofágicas relacionadas con hipertensión portal, que representa el 20 % de los pacientes y es responsable de más del 50 % de las hospitalizaciones en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por UGIH.
En pacientes cirróticos, el sangrado por varices es la principal causa de HDA (más del 70 %) y muerte (30 %), que se produce en los pacientes más graves (puntuación Child-Pugh B o C y/o puntuación MELD alta, y niveles elevados de hipertensión portal).
La UGIH aguda es directamente responsable del 50 % de las muertes, ya sea porque permanece descontrolada durante la fase aguda (dentro de los 5 días) o por recaídas tempranas (dentro de las 6 semanas). Cada episodio de UGIH aguda empeora el pronóstico vital a medio y largo plazo: alrededor del 60 % de los pacientes presentan recurrencia de UGIH en el plazo de un año y la tasa de supervivencia es solo del 30 % 3 años después del primer episodio.
Además, la UGIH aguda es un factor desencadenante de varias complicaciones graves específicas de la cirrosis (como la encefalopatía hepática, la sepsis y la infección del líquido ascítico, el síndrome hepatorrenal), que a su vez conducen a altas tasas de mortalidad. A pesar de la mejora de las estrategias preventivas, diagnósticas y terapéuticas, la UGIH se mantiene estable en Francia.
La hemostasia de los pacientes cirróticos suele ser anormal al inicio: trombopenia, disminución de los factores II, V, VII, IX, X y XI, disminución de las proteínas fibrinolíticas, aumento del factor VIII y fibrinólisis espontánea. Cuando está compensada, la hemostasia del cirrótico queda globalmente preservada, debido al balance de alteraciones pro y anticoagulantes.
Todas las causas de descompensación de la cirrosis, como la HTP-UGIH aguda, pueden aumentar los trastornos hemostáticos, lo que lleva a la hiperfibrinólisis. Esto podría ralentizar o inhibir la coagulación, alterando así el control farmacológico de la UGIH aguda.
El TA podría ser eficaz en la UGIH aguda de pacientes cirróticos. Es un antifibrinolítico simple que mostró beneficios clínicos sobre la hemorragia y/o la mortalidad en varias otras indicaciones (quirúrgicas, obstétricas y traumáticas). Ahora se usa ampliamente de acuerdo con las recomendaciones.
La administración temprana de AT parece ser beneficiosa en la hemorragia de UGIH. A pesar de la eficiencia teórica, 4 metanálisis Cochrane recientes concluyeron en la falta de datos significativos (mala calidad general de los ensayos). El beneficio del uso de TA en UGIH aguda (y PHT-UGIH aguda) sigue siendo incierto.
A día de hoy, el AT aún no ha sido estudiado en la UGIH aguda de pacientes cirróticos, aunque ha mostrado beneficios sobre los requerimientos de transfusiones sanguíneas y sobre las complicaciones hemorrágicas durante el trasplante hepático (cuyo causa más frecuente es la cirrosis).
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bondy, Francia, 93140
- Reclutamiento
- Jean Verdier Hospital
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Contacto:
- Roland Amathieu, MD
- Correo electrónico: roland.amathieu@aphp.fr
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Creteil, Francia, 94010
- Reclutamiento
- Henri Mondor Hospital
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Contacto:
- Matthieu HEIDET, MD
- Correo electrónico: matthieu.heidet@aphp.fr
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Melun, Francia, 77000
- Reclutamiento
- Marc Jacquet Hospital
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Contacto:
- Line JACOB, MD
- Correo electrónico: line.jacob@ch-melun.fr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión (modificados por la enmienda 1)
- Edad ≥ 18
- Paciente atendido por un equipo SMUR prehospitalario con personal médico, una ambulancia con personal médico bombero (ARBSPP), un SEM hospitalario o una UCI
- Hemorragia digestiva alta aguda (< 24h) en forma de hematemesis, descrita por el médico, el paciente, un familiar o un miembro del equipo médico
- Cirrosis conocida o sospechada (basada en datos clínicos/biológicos/radiográficos/anamnésticos)
- Afiliado o beneficiario de la seguridad social francesa
- Consentimiento por escrito (o bajo procedimientos de emergencia)
Criterios de exclusión (modificados por enmienda 1)
- Embarazo o lactancia en curso conocidos
- TA ya dada (si es transferencia interhospitalaria)
- Endoscopia ya realizada para el episodio hemorrágico actual
- Hospitalización por más de 24 horas en una unidad de cuidados intensivos o una unidad de cuidados de rutina
- Hemorragia digestiva baja exclusiva o melena solamente
- Paciente en parada cardiaca a la llegada del equipo médico prehospitalario, ya sea recuperado o no
- Paciente ya aleatorizado una vez en el estudio EXARHOSE
Contraindicaciones de AT
- creatininemia > 500 μmol/L o aclaramiento documentado < 30 mL/min
- CIVD en curso documentado (antes de UDB)
- convulsiones en curso
- trombosis arterial o venosa en curso
- alergia
- Participación conocida del paciente en otro estudio terapéutico.
- Incapacidad lingüística conocida del paciente para comprender el estudio.
- Paciente bajo tutela conocida
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Ácido tranexámico
En la aleatorización: dosis de carga de 1 g de ácido tranexámico intravenoso durante 10 min, seguida inmediatamente de una infusión intravenosa de 3 g de TA durante 24 h
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En la aleatorización: dosis de carga de 1 g de ácido tranexámico intravenoso durante 10 min, seguida inmediatamente de una infusión intravenosa de 3 g de TA durante 24 h. Dosis total: 4 g de TA |
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Comparador de placebos: Placebo
En la aleatorización: dosis de carga de 10 ml de solución salina isotónica intravenosa durante 10 minutos, seguida inmediatamente de una infusión intravenosa de 30 ml de solución salina isotónica durante 24 horas
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En la aleatorización: dosis de carga de 10 ml de solución salina isotónica intravenosa durante 10 min, seguida inmediatamente de una infusión intravenosa de 30 ml de solución salina isotónica durante 24 h Dosis total: 40 ml de placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El resultado principal es un criterio compuesto e incluye: control del sangrado agudo, ausencia de episodios de resangrado en el día 5 y ausencia de muerte en el día 5 (modificado por la enmienda 1)
Periodo de tiempo: 5 días después de la aleatorización
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Específicamente, el criterio compuesto se define por todos los siguientes criterios:
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5 días después de la aleatorización
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Control del sangrado
Periodo de tiempo: Dentro de los 5 días posteriores a la aleatorización
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Al menos 1 criterio presente:
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Dentro de los 5 días posteriores a la aleatorización
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Episodios de resangrado
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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Muerte
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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Volumen de infusión de líquido (en ml)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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Volumen de transfusión de sangre (en ml)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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Cantidad de transfusión de sangre (número de unidades)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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En el día 6, día 28 y día 42 después de la aleatorización
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Naturaleza de la transfusión de sangre: - Unidades de glóbulos rojos - Unidades de plaquetas - Plasma fresco congelado - Fibrinógeno - Otros
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización
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En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización
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Procedimiento TIPS (en pacientes Child-Pugh B)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42 después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42 después de la aleatorización
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Complicaciones viscerales y sistémicas
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización (o hasta el alta)
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Complicaciones, definidas como:
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En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización (o hasta el alta)
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Necesidad de sustitución de órganos - Terapia de reemplazo renal (diálisis) - Terapia de reemplazo hepático - Ventilación mecánica
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización (o hasta el alta)
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En el día 6, día 28 y día 42, después de la aleatorización (o hasta el alta)
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Trasplante de hígado
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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Tiempo de estancia en UCI (en días)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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Duración de la hospitalización (en días)
Periodo de tiempo: En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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En el día 6, día 28, día 42, 3 meses, 6 meses y 1 año después de la aleatorización
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Número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento según lo evaluado por el aviso ANSM de Exacyl®
Periodo de tiempo: hasta 5 días
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Los eventos adversos evaluados por el aviso ANSM de Exacyl® son:
Los efectos adversos se buscarán y recopilarán sistemáticamente en el Formulario de informe de caso electrónico (eCRF) durante la fase aguda (dentro de los 5 días posteriores a la aleatorización), según lo evaluado por el formulario de notificación AP-HP. Cuando estén presentes, los investigadores deberán enviar una notificación al promotor (por fax). Los pacientes con efectos adversos severos (que conducen a la muerte, situación de riesgo vital, hospitalización y búsqueda de hospitalización, incapacidad o minusvalía, malformación congénita) serán seguidos hasta la desaparición de estos. Todo documento relacionado con el paciente durante el protocolo debe ser transmitido al promotor. Se supone que los investigadores deben responder todas las consultas del promotor. |
hasta 5 días
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Demora entre el inicio de la hemorragia y el inicio del tratamiento de AT
Periodo de tiempo: En el día 1
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En el día 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Matthieu HEIDET, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Heidet M, Amathieu R, Audureau E, Augusto O, Nicolazo de Barmon V, Rialland A, Schmitz D, Pierrang F, Marty J, Chollet-Xemard C, Thirion O, Jacob L. Efficacy and tolerance of early administration of tranexamic acid in patients with cirrhosis presenting with acute upper gastrointestinal bleeding: a study protocol for a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial (the EXARHOSE study). BMJ Open. 2018 Aug 10;8(8):e021943. doi: 10.1136/bmjopen-2018-021943.
- Heidet M, Mermet E, Vaux J, Jeremie R, Audureau E, Marty J. Simulated EMS response times until patients located in public train stations: A geospatial model to improve on-foot accessibility. Resuscitation. 2018 Oct;131:e3-e5. doi: 10.1016/j.resuscitation.2018.07.031. Epub 2018 Aug 2. No abstract available.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- P150959
- 2016-002677-35 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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