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Efficacité et innocuité de l'acide tranexamique chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie digestive haute aiguë (EXARHOSE)

10 avril 2018 mis à jour par: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Efficacité et innocuité de l'administration précoce d'acide tranexamique chez des patients cirrhotiques présentant une hémorragie digestive haute aiguë : un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo (modifié par amendement1)

Hémorragie digestive haute. L'hémorragie gastro-intestinale haute est une cause fréquente de cirrhose décompensée et est associée à un taux de mortalité élevé chez les patients cirrhotiques. Sa principale cause est la rupture des varices gastro-oesophagiennes par hypertension portale. Chez les patients cirrhotiques, la prise en charge des hémorragies gastro-intestinales aiguës est difficile car elles présentent souvent des anomalies de la coagulation (ou des anomalies de l'hémostase) telles que l'hyperfibrinolyse, en particulier lorsque la cirrhose est décompensée. Au-delà des mesures de maintien de la vie, les modalités thérapeutiques des saignements gastro-intestinaux supérieurs reposent à la fois sur des interventions endoscopiques et pharmacologiques. L'acide tranexamique (AT) est un antifibrinolytique qui peut aider à contrôler le saignement dans ce contexte, car il a montré un bénéfice incontestable dans d'autres indications. L'AT a déjà été étudiée à la fois dans les hémorragies gastro-intestinales hautes de toutes causes et dans la transplantation hépatique de patients cirrhotiques. Cependant, les données manquent pour conclure sur son efficacité (ou efficience) dans le traitement précoce des hémorragies aiguës chez les patients cirrhotiques.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que, lorsqu'il est administré tôt, le TA serait bénéfique pour les patients cirrhotiques présentant une hémorragie gastro-intestinale haute aiguë, en contrôlant l'hémorragie, en évitant les épisodes de saignement et en réduisant la mortalité dans les 5 jours suivant son administration. De plus, l'AT pourrait prévenir les complications précoces de la cirrhose (telles que l'encéphalopathie hépatique, la septicémie et l'ascite, le syndrome hépatorénal), pourrait réduire les indications de shunt portosystémique transjugulaire (TIPS), raccourcir la durée de séjour en unité de soins intensifs et la durée d'hospitalisation, et diminuer les rechutes tardives et la mortalité à un an.

Aperçu de l'étude

Statut

Inconnue

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les hémorragies digestives hautes aiguës (UGIH) sont fréquentes, avec une incidence annuelle estimée à 150/100 000 en France. Sa deuxième étiologie est la rupture de varices gastro-oesophagiennes liées à l'hypertension portale, représentant 20 % des patients et responsable de plus de 50 % des hospitalisations en unité de soins intensifs (USI) de l'UGIH.

Chez les patients cirrhotiques, les saignements variqueux sont la principale cause d'UGIH (plus de 70 %) et de décès (30 %), qui survient chez les patients les plus sévères (score de Child-Pugh B ou C et/ou score MELD élevé, et niveaux élevés de hypertension portale).

L'UGIH aiguë est directement responsable de 50 % des décès, soit parce qu'elle reste non contrôlée pendant la phase aiguë (dans les 5 jours), soit en raison de rechutes précoces (dans les 6 semaines). Chaque épisode d'UGIH aiguë aggrave le pronostic vital à moyen et long terme : environ 60 % des patients présentent une récidive d'UGIH dans l'année et le taux de survie n'est que de 30 % 3 ans après le premier épisode.

De plus, l'UGIH aiguë est un facteur déclenchant de plusieurs complications sévères spécifiques à la cirrhose (telles que l'encéphalopathie hépatique, le sepsis et l'ascite, syndrome hépatorénal), qui elles-mêmes entraînent des taux de mortalité élevés. Malgré l'amélioration des stratégies préventives, diagnostiques et thérapeutiques, l'UGIH reste stable en France.

L'hémostase des patients cirrhotiques est souvent anormale à l'inclusion : thrombopénie, diminution des facteurs II, V, VII, IX, X et XI, diminution des protéines fibrinolytiques, augmentation du facteur VIII et fibrinolyse spontanée. Lorsqu'elle est compensée, l'hémostase du cirrhotique reste globalement préservée, du fait de l'équilibre des altérations pro et anticoagulants.

Toutes les causes de décompensation de la cirrhose, telles que les PHT-UGIH aiguës, peuvent augmenter les troubles hémostatiques, conduisant à une hyperfibrinolyse. Cela pourrait ralentir ou inhiber la coagulation, perturbant ainsi le contrôle pharmacologique de l'UGIH aiguë.

L'AT pourrait être efficace dans l'UGIH aiguë des patients cirrhotiques. C'est un antifibrinolytique simple qui a montré des bénéfices cliniques sur les hémorragies et/ou la mortalité dans plusieurs autres indications (chirurgicales, obstétricales et traumatiques). Il est maintenant largement utilisé selon les recommandations.

L'administration précoce de TA semble être bénéfique dans l'hémorragie UGIH. Malgré l'efficacité théorique, 4 méta-analyses récentes de Cochrane ont conclu au manque de données significatives (mauvaise qualité globale des essais). Le bénéfice de l'utilisation de l'AT dans l'UGIH aiguë (et l'HUG-PHT aiguë) reste incertain.

A ce jour, l'AT n'a pas encore été étudiée dans l'UGIH aiguë des patients cirrhotiques, bien qu'elle ait montré des bénéfices sur les besoins transfusionnels et sur les complications hémorragiques lors de la transplantation hépatique (dont la cirrhose est la cause la plus fréquente).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Anticipé)

500

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critères d'inclusion (modifiés par l'amendement 1)

  • Âge ≥ 18
  • Patient pris en charge par une équipe préhospitalière du SMUR médicalisée, une Ambulance Médicale Pompier (ARBSPP), un EMS hospitalier ou une USI
  • Hémorragie digestive haute aiguë (< 24h) sous forme d'hématémèse, décrite soit par le médecin, le patient, un proche ou un membre de l'équipe médicale
  • Cirrhose connue ou suspectée (sur la base de données cliniques/biologiques/radiographiques/anamnestiques)
  • Affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale française
  • Consentement écrit (ou en procédure d'urgence)

Critères d'exclusion (modifiés par l'amendement 1)

  • Grossesse ou allaitement en cours connus
  • AT déjà donnée (si transfert inter-hospitalier)
  • Endoscopie déjà réalisée pour l'épisode hémorragique en cours
  • Hospitalisation de plus de 24h en unité de soins intensifs ou en unité de soins courants
  • Hémorragies digestives basses exclusives ou méléna uniquement
  • Patient en arrêt cardiaque à l'arrivée de l'équipe médicale préhospitalière, guéri ou non
  • Patient déjà randomisé une fois dans l'étude EXARHOSE

  • TA Contre-indications

    • créatininémie > 500 μmol/L ou clairance documentée < 30 mL/min
    • CIVD documenté en cours (avant UDB)
    • saisies en cours
    • thrombose artérielle ou veineuse en cours
    • allergie
  • Participation connue du patient à une autre étude thérapeutique
  • Incapacité linguistique connue du patient pour comprendre l'étude
  • Patient sous tutelle connue

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Tripler

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: L'acide tranexamique
A la randomisation : dose de charge de 1 g d'acide tranexamique intraveineux pendant 10 min, immédiatement suivie d'une perfusion intraveineuse de 3 g d'AT sur 24 h
Médicament: L'acide tranexamique

A la randomisation : dose de charge de 1g d'acide tranexamique intraveineux pendant 10 min, immédiatement suivie d'une perfusion intraveineuse de 3g d'AT sur 24h.

Dose totale : 4 g d'AT
Comparateur placebo: Placebo
A la randomisation : dose de charge de 10 mL de solution saline isotonique intraveineuse pendant 10 min, immédiatement suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 mL de solution saline isotonique sur 24 h
Médicament: Placebo
A la randomisation : dose de charge de 10 mL de solution saline isotonique intraveineuse pendant 10 min, immédiatement suivie d'une perfusion intraveineuse de 30 mL de solution saline isotonique sur 24h Dose totale : 40 mL de Placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le critère de jugement principal est un critère composite et comprend : le contrôle des saignements aigus, l'absence d'épisodes de saignements répétés au jour 5 et l'absence de décès au jour 5 (modifié par l'amendement 1)
Délai: 5 jours après la randomisation

Plus précisément, le critère composite est défini par l'ensemble des critères suivants :

  • Contrôle immédiat de l'hémorragie après la prise en charge initiale du patient à l'aide de vasoconstricteurs splanchniques et/ou d'inhibiteurs de la pompe à protons, incluant éventuellement un extenseur de volume, une transfusion et/ou une prescription d'amines vasopresseurs :
  • Atteinte de la cible transfusionnelle (Hb ≥ 7 g/dL) 24 heures après la prise en charge initiale du patient puis jusqu'au jour 5
  • Absence d'initiation ou d'augmentation des amines vasopressives, jusqu'au jour 5
  • Absence de recours à la transfusion de 2 packs de globules rouges ou plus dans les 24h pour maintenir l'objectif transfusionnel (Hb ≥ 7 g/dL)
  • Absence de persistance ou d'évolution vers un choc hémorragique (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou pression artérielle moyenne < 60 mmHg et/ou fréquence cardiaque > 100 bpm)
  • Absence de récidive hémorragique à J5, appréciée par l'équipe médicale sur la base d'éléments cliniques, biologiques ou endoscopiques
  • Absence de décès au jour 5
5 jours après la randomisation

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Contrôle du saignement
Délai: Dans les 5 jours suivant la randomisation

Au moins 1 critère présent :

  • Persistance du saignement (quel que soit son volume), 2 heures après le début du traitement médical ou endoscopique
  • Et/ou transfusion sanguine nécessaire dans les 24 heures suivant le début du traitement (≥ 2 unités de globules rouges)
  • Et/ou installation de choc hémorragique (pression artérielle systolique < 100 mmHg et/ou pression artérielle moyenne < 60 mmHg et/ou fréquence cardiaque > 100 bpm)
Dans les 5 jours suivant la randomisation
Épisodes de re-saignement
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Décès
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Volume de perfusion de liquide (en mL)
Délai: Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Volume de transfusion sanguine (en mL)
Délai: Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Quantité de transfusion sanguine (nombre d'unités)
Délai: Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Au jour 6, au jour 28 et au jour 42 après randomisation
Nature de la transfusion sanguine : - Unités de globules rouges - Unités de plaquettes - Plasma frais congelé - Fibrinogène - Autre
Délai: Au jour 6, au jour 28 et au jour 42, après randomisation
Au jour 6, au jour 28 et au jour 42, après randomisation
Procédure TIPS (chez les patients Child-Pugh B)
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42 après randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42 après randomisation
Complications viscérales et systémiques
Délai: Au jour 6, jour 28 et jour 42, après randomisation (ou jusqu'à la sortie)

Complications, définies comme :

  • Insuffisance organique aiguë (à l'aide des scores CLIF-C ACLF et CLIF-SOFA)
  • Encéphalopathie hépatique
  • Défaillance hépatique
  • Syndrome hépatorénal
  • Insuffisance rénale (selon les grades 2 et 3 de la classification KDIGO)
  • État septique
  • Infection liquide d'ascite
Au jour 6, jour 28 et jour 42, après randomisation (ou jusqu'à la sortie)
Nécessité d'une substitution d'organe - Thérapie de remplacement rénal (dialyse) - Thérapie de remplacement du foie - Ventilation mécanique
Délai: Au jour 6, jour 28 et jour 42, après randomisation (ou jusqu'à la sortie)
Au jour 6, jour 28 et jour 42, après randomisation (ou jusqu'à la sortie)
Transplantation hépatique
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Durée du séjour en USI (en jours)
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Durée d'hospitalisation (en jours)
Délai: Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Au jour 6, jour 28, jour 42, 3 mois, 6 mois et 1 an après la randomisation
Nombre de participants présentant des événements indésirables liés au traitement tel qu'évalué par l'avis ANSM d'Exacyl®
Délai: jusqu'à 5 jours

Les événements indésirables tels qu'évalués par l'avis ANSM d'Exacyl® sont :

  • Allergie
  • Événements thrombotiques
  • Saisies
  • Insuffisance rénale aiguë (KDIGO grades 2 et 3)
  • Décès
  • Ou tout autre événement indésirable suspecté d'être lié au traitement

Les effets indésirables seront systématiquement recherchés et collectés dans le formulaire de rapport de cas électronique (eCRF) pendant la phase aiguë (dans les 5 jours après la randomisation), évalués par le formulaire de notification de l'AP-HP. Lorsqu'ils sont présents, les investigateurs devront envoyer une notification au promoteur (par fax). Les patients présentant des effets indésirables graves (entraînant un décès, une affection mettant en jeu le pronostic vital, une hospitalisation et poursuite d'hospitalisation, une incapacité ou un handicap, une malformation congénitale) seront suivis jusqu'à la disparition de ceux-ci. Tout document lié au patient pendant le protocole doit être transmis au promoteur. Les enquêteurs sont censés répondre à toutes les demandes du promoteur.
jusqu'à 5 jours
Délai entre le début de l'hémorragie et le début du traitement AT
Délai: Au jour 1
Au jour 1

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Matthieu HEIDET, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

3 avril 2017

Achèvement primaire (Anticipé)

1 avril 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 avril 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 décembre 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

13 janvier 2017

Première publication (Estimation)

18 janvier 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 avril 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

10 avril 2018

Dernière vérification

1 avril 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P150959
  • 2016-002677-35 (Numéro EudraCT)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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