難治性または再発多発性骨髄腫患者の治療におけるニボルマブの役割
2018年5月22日 更新者：PETHEMA Foundation
これは、次の 2 つのレジメンの役割を評価する非盲検、無作為化されていない第 1 相試験です。
A) ニボルマブとポマリドマイドおよび低用量デキサメタゾンの併用、および B) 再発または難治性の多発性骨髄腫患者の治療におけるニボルマブ + エロツズマブ + ポマリドマイド + デキサメタゾン。
この試験は、スペインの 10 か所で実施されます。 まず、Nivo-Pom-Dex の組み合わせの MTD は、3+3 スキームを使用して決定されます。 MTD が決定されると、両方のレジーム (A および B) が完全に発生し、患者は交互に両方のレジームに同時に含まれます。 導入フェーズ（ニボルマブ + ポマリドミド + 低用量デキサメタゾン）で許容できない毒性が見られた場合、他のフェーズは開始されません。
レジメン B に含まれる最初の 6 人の患者が最初の 2 サイクルを完了すると、内部審査委員会による安全性分析が行われます。
この研究の主な目的は、Nivo-Pom-dexまたはNivo-Pom-dex-Eloの組み合わせを受けている難治性または再発多発性骨髄腫の被験者の割合を分析することであり、1つ以上の血液学的および非血液学的SAE（グレード3または高い）。
さらに、その他
研究仮説:
ニボルマブとポマリドマイドおよびデキサメタゾンとの併用は、多発性骨髄腫の被験者でこれらの併用をさらに試験するのに十分な安全性と忍容性を示します。 ニボルマブ、ポマリドマイド、デキサメタゾンにエロツズマブを追加しても、安全性プロファイルは変わりません。
学習期間:
この研究は、15 か月間 (推定)、または予定されている合計被験者数 40 人に達するまで、登録を受け付けます。
最後に募集された患者のフォローアップは、最後の患者が含まれてから1.5年後に実行される最終分析である最大3年間になります。
調査対象母集団：
プロテアソーム阻害剤と IMID (レナリドマイド) の両方に以前にさらされた、最初またはその後の再発の多発性骨髄腫の成人男性および女性患者。 患者は、レナリドミドにさらされた、再発した、または難治性である可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
試験製品、投与量および投与方法、治療期間：
このスタディは修正された 3+3 デザインを使用しており、2 つの部分があります。 最初に (導入フェーズ)、Nivo-Pom-dex の組み合わせの MTD が決定されます。
レジメン A: 治療レジメンには、ポマリドマイド、ニボルマブ、および低用量デキサメタゾンが含まれます。 3 つの異なる用量レベルがあります。
- 初回投与レベル (DL1): ニボルマブ 240mg の静脈内注入、隔週。 28 日サイクルの 1 日目から 21 日目まで 1 日 4 mg の標準用量のポマリドマイドと、週 20 mg を投与される 75 歳以上の患者または併存疾患のある患者を除き、週 1 回のデキサメタゾン 40 mg。
最初に、3人の患者が登録され、治療されます。 DLT でない場合、追加の 3 人の患者が同じ用量レベルで含まれます。
DLT がある場合、用量レベルは段階的に下げられます。
- DLT がポマリドマイドに起因する血液学的または非血液学的である場合、用量レベルは DL-1P (1 日目から 21 日目まではポマリドマイド 2 mg/日、隔週でニボルマブ 240 mg、75 歳以上の患者ではデキサメタゾン 40 mg を週 1 回または週 20 回) となります。または合併症を伴う。
- DLT が非血液学的であり、ニボルマブに起因する場合、この併用療法は中止されます。 この試験では、ニボルマブの減量は許可されていません。
MTD が決定されると、レジメン A と B の両方が完全な発生に向けて開かれ、患者は両方のレジメンに交互に同時に含まれます。
レジメンB：治療レジメンには、研究の前のアームから選択された用量レベルでポマリドマイドとニボルマブが含まれます。 デキサメタゾンは、各 28 日サイクルの 1、8、15、および 22 日目に毎週 40mg の標準用量で投与され、75 歳以上または合併症がある場合は、毎週 20mg に減らすことができます。 エロツズマブは、最初の 2 サイクルでは毎週 10mg/kg の標準用量で投与され、その後のサイクルでは 1 日目と 15 日目に投与されます。
病気が進行するまで治療を続けます。
評価基準：
- 安全性：有害事象は、研究中および最後の治療後100日間継続的に評価されます。 有害事象は、最新バージョンの MedDRA を使用してコード化され、潜在的な重要性と重要性についてレビューされます。 有害事象は、NCI CTCAE バージョン 4.0 に従って評価されます。 すべての治療関連の有害事象がグレード1以下またはベースラインに回復するまで、または治験責任医師によって不可逆的であると見なされるまで、被験者を追跡する必要があります。 安全性評価は、有害事象報告の医学的評価、およびバイタルサイン測定、ECG、身体検査、および臨床検査の結果に基づいて行われます。
- 有効性：疾患の評価は、必要に応じて、血清および尿骨髄腫の臨床検査、骨髄評価、およびコンピューター断層撮影（CT）および/または磁気共鳴画像法（MRI）で行われます。 骨髄腫の反応は治験責任医師の評価に基づき、IMWG 基準の定義に従って決定されます。 初期評価は、4 週間ごとの再評価によって確認されます。
- バイオマーカー評価: 末梢血および骨髄サンプルを被験者から収集して、一次耐性のメカニズム (細胞表面タンパク質分析およびトランスクリプトーム分析) および NivoPomDex の組み合わせに対する化学感受性のメカニズム (10 色フローサイトメトリー、NGS による TCR クローン性) を評価します。
研究の種類
介入
入学 (実際)
6
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Badalona、スペイン
- Ico Badalona
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Barcelona、スペイン
- Hospital Clinic
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Granada、スペイン
- Hospital Universitario Virgen de Las Nieves
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Las Palmas de Gran Canaria、スペイン
- Hospital Universitario de Canarias
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Madrid、スペイン
- Hospital Ramón Y Cajal
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Madrid、スペイン
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Murcia、スペイン
- Hospital Morales Messeguer
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Oviedo、スペイン
- Hospital Central de Asturias
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Palma de Mallorca、スペイン
- Hospital Son Llatzer
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Pamplona、スペイン
- Clinica Universidad de Navarra
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Salamanca、スペイン
- Hospital Universitario de Salamanca
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Sevilla、スペイン
- Complejo Hospitalario Regional Virgen Del Rocío
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -治験責任医師の意見では、患者はプロトコル要件を順守する意思があり、順守することができます。
- 患者は、研究関連の手順または通常の医療の一部を実施する前に、自発的な書面によるインフォームド コンセントを与えていますが、将来の医療を害することなく、いつでも同意を撤回できることを理解しています。
- 患者は18歳以上でなければなりません。
- 患者は、症候性多発性骨髄腫および測定可能な分泌性疾患の診断が確定されていなければならず、血清モノクローナルタンパク質≧0.5 g/dlまたは尿モノクローナル（軽鎖）タンパク質≧200 mg/24時間として定義されます。 疾患が血清 FLC によってのみ測定可能な患者の場合、関与する FLC は 10 mg/L (100 mg/dl) 以上で、血清 FLC 比が異常である必要があります。
- -患者のECOGパフォーマンスステータスは0、1、または2である必要があります。
- -患者は、最初または2回目の再発で多発性骨髄腫を患っており、IMiD（Revlimid）にさらされているか、再発または難治性である必要があります 研究の対象となります。 寛解導入療法に続いて自家幹細胞移植と地固めを 1 つのレジメンで行う。
- -患者は、ベースライン訪問前の14日以内に次の検査値を持っています（治験薬投与前の1日目サイクル1）：血小板数≧75 x 109 / L、ヘモグロビン≧8.0 g / dl。 -白血球数 (WBC) ≥ 2.0 x 109/L、絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L;より低い値 (血小板 ≥ 30 x 109/L および好中球数 (ANC) ≥ 0.5 x 109/L は、明らかに多発性骨髄腫による骨髄への重度の関与、形質細胞浸潤の 50% 以上が原因である場合、受け入れられる場合があります)。 補正血清カルシウム < 11.5 mg/dl。 アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) ≤ 3 x 上限 総ビリルビン ≤ 1.5 x 正常上限 (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満のギルバート症候群の被験者を除く) または ≤ 2 x 正常上限 (レナリドマイドが処方されている場合)。 -血清クレアチニン≤1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）は、Crockoft-Gault式に従って≥40 mL /分。
- 出産の可能性のある女性は、臨床試験に参加する被験者の避妊方法の使用に関する地域の規制およびポマリドマイド妊娠防止計画の要件（付録 5 を参照）と一致する非常に効果的な避妊方法を実践している必要があります。 確立された経口、注射または移植によるホルモン避妊法の使用;子宮内器具または子宮内システムの配置;バリア法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬を含むコンドーム;男性パートナーの不妊手術（精管切除されたパートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければなりません）;研究中および研究後（治療レジメンのいずれかの成分の最終投与から6か月後）の真の禁欲（これが被験者の好ましい通常のライフスタイルに沿っている場合）。
- 出産の可能性のある女性は、研究治療を開始する前に、妊娠検査が2回陰性でなければなりません（感度は少なくとも25 mIU / mL）。 最初の妊娠検査は、治験薬の開始前の 10 ～ 14 日と 24 時間以内に実施する必要があります。 定期的または月経周期のない出産の可能性のある女性は、研究参加の最初の 28 日間は毎週、その後は 28 日ごとに、治験薬の服用中、治験中止時、および治療の最終投与後 28 日目に妊娠検査を受けることに同意する必要があります。 .
- 生殖能力のある女性は、異性間の性交を継続的に控えるか、2 つの方法または信頼できる避妊法を同時に使用することを約束しなければなりません。
除外基準:
- -被験者はニボルマブ、エロツズマブまたはポマリドマイドによる以前の治療を受けています。
- -被験者は、原発性アミロイドーシス、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（MGUS）、くすぶり型多発性骨髄腫（SMM）または形質細胞白血病の診断を受けています。
- -被験者は以前に自家幹細胞移植を受けたことがある サイクル1の1日目の前の12週間以内、またはサイクル1の1日目の前の2週間以内に他の抗骨髄腫治療を受けたことがある（コルチコステロイドの短期コースの緊急使用を除く（最大4日々）。
- -以前に同種幹細胞移植を受けたことがある被験者。
- -被験者は、末梢神経障害または神経障害性疼痛グレード2以上を患っており、国立がん研究所有害事象の用語基準（NCI CTCAE）バージョン4で定義されています。
- -MM以外の悪性腫瘍の既往歴、ただし、被験者が5年以上病気にかかっていない場合を除きます。 例外には以下が含まれます：皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌、偶発的な前立腺癌の組織学的所見（T1aまたはT1bのTNMステージ）。
- ポマリドマイドまたはデキサメタゾンに対する過敏症。
- -次のいずれかの被験者：うっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIV）、研究開始前の2か月以内の心筋梗塞 治療、不安定または制御不良の狭心症（プリンツメタルバリアント狭心症を含む）、既知または疑われるアミロイドーシスまたは不整脈。
- -活動性の自己免疫疾患または自己免疫疾患の記録された病歴があるか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群があります。 白斑、I型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または解決された小児喘息/アトピーを有する被験者は、この規則の例外となる. 気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は、研究から除外されません。 ホルモン補充またはシェールゲン症候群で安定している甲状腺機能低下症の被験者は、試験から除外されません。
- -免疫抑制性障害の診断を受けているか、他の形態の免疫抑制療法を受けています 試験治療の最初の投与前の7日以内。
- 被験者は、限局性形質細胞腫を除いて、サイクル1の1日目から28日以内に放射線療法を受けました。これは、疾患の唯一の証拠ではありません。
- -被験者は多発性骨髄腫の髄膜病変を患っています。
- -抗血栓予防治療を受けることができない、または受けたくない被験者。
- 妊娠中または授乳中の女性。
- -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性、活動性感染性A型、B型、C型肝炎、または慢性B型またはC型肝炎、またはその他の活動性感染症..
- ポマリドマイドの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸疾患の発生率。
- -研究治療の開始から過去21日以内に次のいずれかを受けた被験者：大手術（脊柱後形成術を除く）または抗骨髄腫薬物療法の使用
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ニボポムデックス
ニボルマブとポマリドマイドおよび低用量デキサメタゾンの併用
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実験的：nivo-pom-dex-elo
ポマリドミドとニボルマブ、デキサメタゾン、エロツズマブの併用
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ニボルマブの安全性: CTCAE v4.0 によって評価された、治療に関連した有害事象が発生した参加者の数
時間枠：1ヶ月
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1～2回の治療ライン後にMMが再発した患者に低用量でポマリドマイドおよびデキサメタゾンと組み合わせたニボルマブDMTを定義し、このDMTがエロツズマブの追加によって影響を受けないことを確認する
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1ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev. 2008 Aug;224:166-82. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00662.x.
- Miguel JS, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, Karlin L, Goldschmidt H, Banos A, Oriol A, Alegre A, Chen C, Cavo M, Garderet L, Ivanova V, Martinez-Lopez J, Belch A, Palumbo A, Schey S, Sonneveld P, Yu X, Sternas L, Jacques C, Zaki M, Dimopoulos M. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Oct;14(11):1055-1066. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2. Epub 2013 Sep 3.
- Chen DS, Irving BA, Hodi FS. Molecular pathways: next-generation immunotherapy--inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res. 2012 Dec 15;18(24):6580-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1362. Epub 2012 Oct 19.
- Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012 Apr;24(2):207-12. doi: 10.1016/j.coi.2011.12.009. Epub 2012 Jan 9.
- Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.
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- Wang SF, Fouquet S, Chapon M, Salmon H, Regnier F, Labroquere K, Badoual C, Damotte D, Validire P, Maubec E, Delongchamps NB, Cazes A, Gibault L, Garcette M, Dieu-Nosjean MC, Zerbib M, Avril MF, Prevost-Blondel A, Randriamampita C, Trautmann A, Bercovici N. Early T cell signalling is reversibly altered in PD-1+ T lymphocytes infiltrating human tumors. PLoS One. 2011 Mar 7;6(3):e17621. doi: 10.1371/journal.pone.0017621.
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- Konishi J, Yamazaki K, Azuma M, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Nishimura M. B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression. Clin Cancer Res. 2004 Aug 1;10(15):5094-100. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0428.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年1月1日
一次修了 (実際)
2018年1月1日
研究の完了 (実際)
2018年1月1日
試験登録日
最初に提出
2017年1月11日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年1月17日
最初の投稿 (見積もり)
2017年1月18日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2018年5月23日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2018年5月22日
最終確認日
2018年5月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GEM-NIVOPOMDEX
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
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