纳武利尤单抗在治疗难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中的作用
2018年5月22日 更新者：PETHEMA Foundation
这是一项开放标签、非随机的 1 期研究，评估两种方案的作用：
A) 纳武单抗联合泊马度胺和低剂量地塞米松和 B) 纳武单抗 + 埃罗妥珠单抗 + 泊马度胺 + 地塞米松治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。
该研究将在西班牙的 10 个地点进行。 首先，将使用 3+3 方案确定 Nivo-Pom-Dex 组合的 MTD。 一旦确定了 MTD，两种方案（A 和 B）都将完全开放，患者将同时以交替方式纳入两种方案。 如果在导入阶段（Nivolumab + Pomalidomide + 低剂量地塞米松）看到不可接受的毒性，则不会打开其他阶段。
一旦包含在方案 B 中的前六名患者完成前两个周期，内部审查委员会将进行安全性分析。
该研究的主要目的是分析接受 Nivo-Pom-dex 或 Nivo-Pom-dex-Elo 组合治疗的难治性或复发性多发性骨髓瘤受试者经历一种或多种血液学和非血液学 SAE（3 级或更高）。
此外，其他
研究假设：
nivolumab 与泊马度胺和地塞米松的组合将证明足够的安全性和耐受性，以允许在患有多发性骨髓瘤的受试者中进一步测试这些组合。 将埃罗妥珠单抗添加至纳武单抗、泊马度胺和地塞米松不会改变安全性。
学习时间：
该研究将继续开放注册 15 个月（估计），或者如果首先发生，直到达到计划的 40 名受试者总数。
最后一位招募患者的随访将长达 3 年，即最后一位患者被纳入后 1.5 年进行的最终分析。
研究人群：
患有多发性骨髓瘤的男性和女性成年患者首次或随后复发，之前曾接触过蛋白酶体抑制剂和 IMID（来那度胺）。 患者可能对来那度胺有暴露、复发或难治性。
研究概览
详细说明
测试产品、剂量和给药方式、治疗持续时间：
该研究使用修改后的 3+3 设计，分为 2 个部分。 首先（导入阶段），将确定 Nivo-Pom-dex 组合的 MTD：
方案 A：治疗方案将包括 Pomalidomide、Nivolumab 和低剂量地塞米松。 将存在三种不同的剂量水平：
- 第一剂量水平（DL1）：Nivolumab 240mg静脉滴注，每隔一周一次；在 28 天的周期中，从第 1 天到第 21 天的标准剂量为 4 毫克/天的泊马度胺和每周 40 毫克的地塞米松，但 75 岁以上或有合并症的患者每周服用 20 毫克。
最初，将招募和治疗 3 名患者。 如果不是 DLT，将以相同的剂量水平包括另外 3 名患者。
在存在 DLT 的情况下，剂量水平将降低。
- 如果 DLT 是泊马度胺引起的血液学或非血液学的，则剂量水平将为 DL-1P（泊马度胺 2 mg/天，从第 1-21 天开始，Nivolumab 240 mg 每隔一周一次，地塞米松每周 40 mg 或 75 岁以上患者每周 20 次或合并症。
- 如果 DLT 是非血液学的，并且归因于 Nivolumab，则该组合臂将被停止。 试验中不允许减少 Nivolumab 剂量。
一旦确定了 MTD，方案 A 和 B 都将完全开放，患者将同时以交替方式纳入两种方案。
方案 B：治疗方案将包括 Pomalidomide 和 Nivolumab，其剂量水平来自研究的前一臂。 地塞米松将在每个 28 天周期的第 1、8、15 和 22 天以每周 40 毫克的标准剂量给药，如果年龄超过 75 岁或有合并症，可以减少到每周 20 毫克。 埃罗妥珠单抗将在前两个周期以每周 10mg/kg 的标准剂量给药，然后在后续周期的第 1 天和第 15 天给药。
将维持治疗直至疾病进展。
评估标准：
- 安全性：将在研究期间和最后一次治疗后的 100 天内连续评估不良事件。 将使用最新版本的 MedDRA 对不良事件进行编码，并审查其潜在意义和重要性。 将根据 NCI CTCAE 4.0 版评估不良事件。 应跟踪受试者，直到所有与治疗相关的不良事件都恢复到 ≤ 1 级或基线，或被研究者认为不可逆。 安全性评估将基于对不良事件报告的医学审查以及生命体征测量、心电图、身体检查和临床实验室测试的结果。
- 功效：疾病评估将根据血清和尿液骨髓瘤实验室测试、骨髓评估和计算机断层扫描 (CT) 和/或磁共振成像 (MRI) 进行，视情况而定。 骨髓瘤反应将基于研究者评估并根据 IMWG 标准确定。 每 4 周进行一次重复评估，以确认任何初始评估。
- 生物标志物评估：将从受试者收集外周血和骨髓样本，以评估原发性耐药机制（细胞表面蛋白分析和转录组分析）和对 NivoPomDex 组合的化学敏感性机制（10 色流式细胞术，NGS 的 TCR 克隆性）。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
6
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Badalona、西班牙
- Ico Badalona
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic
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Granada、西班牙
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Las Palmas de Gran Canaria、西班牙
- Hospital Universitario de Canarias
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Madrid、西班牙
- Hospital Ramon y Cajal
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Madrid、西班牙
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Murcia、西班牙
- Hospital Morales Messeguer
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Oviedo、西班牙
- Hospital Central de Asturias
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Palma de Mallorca、西班牙
- Hospital Son Llatzer
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Pamplona、西班牙
- Clinica Universidad de Navarra
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Salamanca、西班牙
- Hospital Universitario De Salamanca
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Sevilla、西班牙
- Complejo Hospitalario Regional Virgen Del Rocío
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 在研究者看来，患者愿意并能够遵守方案要求。
- 在执行任何与研究相关的程序或正常医疗护理的一部分之前，患者已自愿提供书面知情同意书，并理解患者可以随时撤回同意，而不会影响他们未来的医疗护理。
- 患者必须年满 18 岁。
- 患者必须确诊为症状性多发性骨髓瘤和可测量的分泌性疾病，定义为血清单克隆蛋白≥ 0.5 g/dl 或尿单克隆（轻链）蛋白≥ 200 mg/24 h。 对于疾病只能通过血清FLC测量的患者，受累FLC应≥10mg/L（100mg/dl），血清FLC比值异常。
- 患者的 ECOG 体能状态必须为 0、1 或 2。
- 患有多发性骨髓瘤且第一次或第二次复发的患者必须暴露、复发或对 IMiD (Revlimid) 难治，才有资格参加该研究。 诱导治疗后进行自体干细胞移植，并在考虑的一种方案中进行巩固治疗。
- 患者在基线访问前 14 天内（研究药物给药前第 1 周期 1 天）具有以下实验室值：血小板计数 ≥ 75 x 109/L，血红蛋白 ≥ 8.0 g/dl。 白细胞计数（WBC）≥2.0×109/L，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；较低的值（血小板 ≥ 30 x 109/L 和嗜中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 0,5 x 109/L 如果明显是由于多发性骨髓瘤的严重骨髓受累，超过 50% 的浆细胞浸润，则可以接受）。 校正血清钙 < 11.5 mg/dl。 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 x 上限 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限（吉尔伯特综合征患者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）或 ≤ 2 x 正常上限（如果正在服用来那度胺）。 根据 Crockoft-Gault 公式，血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。
- 育龄妇女必须按照当地法规和关于对参与临床研究的受试者使用节育方法的泊马度胺妊娠预防计划要求（见附录 5）实施高效节育方法：例如 确定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器或宫内节育系统；屏障方法：带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/栓剂的避孕套；男性伴侣绝育（输精管结扎的伴侣应该是该对象的唯一伴侣）；在研究期间和研究之后（治疗方案的任何组成部分的最后一次剂量后 6 个月）真正的戒断（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。
- 有生育能力的女性在开始研究治疗之前必须进行两次妊娠试验阴性（敏感性至少为 25 mIU/mL）。 第一次妊娠试验必须在任何研究药物开始前 10-14 天和 24 小时内进行。 有生育能力且月经周期规律或无月经周期的女性必须同意在参与研究的前 28 天每周进行一次妊娠试验，然后在服用研究药物期间每 28 天一次、研究停止时以及最后一次治疗后的第 28 天进行一次妊娠试验.
- 具有生育潜力的女性必须承诺持续避免异性性交或同时使用两种方法或可靠的节育措施。
排除标准：
- 受试者之前曾接受过 Nivolumab、Elotuzumab 或 Pomalidomide 的治疗。
- 受试者被诊断为原发性淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)、冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 或浆细胞白血病。
- 受试者在第 1 周期第 1 天之前的 12 周内曾接受过自体干细胞移植，或在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内接受过其他抗骨髓瘤治疗（紧急使用短期皮质类固醇激素除外（最多 4天）。
- 先前接受过同种异体干细胞移植的受试者。
- 根据美国国家癌症研究所不良事件术语标准 (NCI CTCAE) 第 4 版的定义，受试者患有 2 级或更高级别的周围神经病变或神经性疼痛。
- 除 MM 外，既往有恶性肿瘤病史，除非受试者已无疾病 ≥ 5 年。 例外情况包括：皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、子宫颈或乳房原位癌、前列腺癌的偶然组织学发现（T1a 或 T1b 的 TNM 分期）。
- 对泊马度胺或地塞米松过敏。
- 患有以下任何一项的受试者：充血性心力衰竭（NYHA III 级或 IV 级）、开始研究治疗前 2 个月内发生心肌梗死、不稳定或控制不佳的心绞痛（包括 Prinzmetal 变异型心绞痛）、已知或疑似淀粉样变性或心律失常。
- 患有活动性自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的残余甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的银屑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症中处于稳定状态的受试者不会被排除在试验之外。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫抑制疾病或正在接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 受试者在第 1 周期第 1 天的 28 天内接受过放射治疗，但局部浆细胞瘤除外，这不是该疾病的唯一证据。
- 受试者患有多发性骨髓瘤的脑膜受累。
- 不能或不愿接受抗血栓预防性治疗的受试者。
- 怀孕或哺乳期女性。
- 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性、活动性传染性甲型、乙型或丙型肝炎或慢性乙型或丙型肝炎，或任何其他活动性感染。
- 胃肠道疾病的发生率可能会显着改变 Pomalidomide 的吸收。
- 在开始研究治疗的最后 21 天内接受过以下任何一项的受试者：大手术（后凸成形术除外）或使用任何抗骨髓瘤药物治疗
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：nivo-pom-dex
纳武单抗联合泊马度胺和低剂量地塞米松
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实验性的：nivo-pom-dex-elo
泊马度胺联合纳武单抗、地塞米松和埃罗妥珠单抗
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Nivolumab 的安全性：由 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：1个月
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定义 Nivolumab DMT 联合 Pomalidomide 和地塞米松低剂量治疗一或两个治疗线后复发的 MM 患者，并确认该 DMT 不受添加 Elotuzumab 的影响
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1个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Fife BT, Bluestone JA. Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways. Immunol Rev. 2008 Aug;224:166-82. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00662.x.
- Miguel JS, Weisel K, Moreau P, Lacy M, Song K, Delforge M, Karlin L, Goldschmidt H, Banos A, Oriol A, Alegre A, Chen C, Cavo M, Garderet L, Ivanova V, Martinez-Lopez J, Belch A, Palumbo A, Schey S, Sonneveld P, Yu X, Sternas L, Jacques C, Zaki M, Dimopoulos M. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Oct;14(11):1055-1066. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70380-2. Epub 2013 Sep 3.
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- Brahmer JR. Immune checkpoint blockade: the hope for immunotherapy as a treatment of lung cancer? Semin Oncol. 2014 Feb;41(1):126-32. doi: 10.1053/j.seminoncol.2013.12.014. Epub 2013 Dec 12.
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研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年1月1日
初级完成 (实际的)
2018年1月1日
研究完成 (实际的)
2018年1月1日
研究注册日期
首次提交
2017年1月11日
首先提交符合 QC 标准的
2017年1月17日
首次发布 (估计)
2017年1月18日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2018年5月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2018年5月22日
最后验证
2018年5月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- GEM-NIVOPOMDEX
计划个人参与者数据 (IPD)
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不
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