再発膠芽腫におけるプロテインホスファターゼ2A阻害剤

バックグラウンド：

• 原発性神経膠腫は、開頭術、放射線照射、および化学療法からなる積極的な集学的治療にもかかわらず、不治の病です。 再発神経膠腫患者の治療選択肢は限られており、より効果的な薬剤を特定する必要性が満たされていません。
• LB100、水溶性小分子の新規タンパク質ホスファターゼ 2A (PP2A) 阻害剤は、以前の学内研究に基づいて CRADA を通じて商業的に開発されました。 この化合物は、in vitro および in vivo モデルの両方で、さまざまな種類の癌に有効であることが示されています。 前臨床研究は、LB100 が単剤として in vitro および in vivo 活性を有すること、およびテモゾロミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、および電離放射線を含む細胞毒性剤の効果を増強することを示しています。 LB100 は、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、乳癌、線維肉腫、および黒色腫の異種移植に対して、テモゾロミドまたはドキソルビシンと組み合わせて有効です。
• LB100 の完全なフェーズ I 研究では、その安全性と推奨されるフェーズ II 用量 (2.33 mg/m^2、3 週間ごとに 3 日間、毎日) が確立されています。
• 極性化合物ですが、げっ歯類の研究では、LB100 が脳内で活性を持っていることが示唆されています。

• LB100 がヒト血液脳関門 (BBB) を通過できるかどうか、および血漿レベルと比較してどの濃度であるかは不明です。 これらのパラメータの特徴付けは、次の理由から重要です。

  • 1) 当社が進行中の in vitro 研究では、LB100 が異なる薬物濃度 (例えば、 nM 対 uM);
  • 2) 有効な医学的治療法がなく、BBB がない他の脳腫瘍があります。 LB100 BBB 浸透プロファイルの特徴を明らかにすることは、その最適な臨床適応症を定義するのに役立ちます。

目的：

-神経膠腫腫瘍組織における LB100 の薬物動態 (PK) 特性を決定する。

資格:

• -組織学的に証明された神経膠芽腫およびグレードII〜IIIの星状細胞腫および乏突起膠腫の患者。
• 別の外科的切除の明確な臨床的徴候が存在しなければなりません。
• 被験者は18歳以上でなければなりません。
• Karnofskyのパフォーマンスステータスが60%以上。
• 患者は十分な臓器機能を持っている必要があります。

デザイン：

• これは、LB100 の PK および PD プロファイルを決定するための 2 段階の第 II 相、非盲検、単一施設研究です。
• 投与量 (第 I 相試験から確立) は 2.33 mg/m^2 で、2 時間かけて静脈内投与されます。
• ＬＢ１００処置組織のＰＫおよびＰＤ効果は、再発腫瘍の病理学的確認によってのみ評価される。 化学放射線治療効果または炎症反応を示す切除材料は分析に含まれません。
• ＰＫは、様々な時点で除去された腫瘍組織中のＬＢ１００を定量化することによって決定される。
• 主要評価項目は PK 応答であり、腫瘍組織における LB100 の存在/非存在を示すバイナリ変数として定義されます。
• PD効果は、未処理の神経膠腫標本と比較して、処理された腫瘍組織におけるリン酸化タンパク質の統計的に有意な上昇として定義されます。 未治療の患者間のベースライン分散と標準偏差 (SD) が計算されます。 ベースラインSDの2.5倍を超える治療後のPD効果差は、.05で統計的に有意です 重要なレベル。 サンプル サイズが比較的小さいため、t 分布を使用して PD 応答を定義するカットオフを計算します。
• 8人の評価可能な被験者を得るために、最大25人の患者が登録される場合があります。 2 段階設計が使用されます。 5人の患者が最初に治療されます。 5 つのうち少なくとも 1 つが PK 活性を示す場合、さらに 3 人の被験者が登録されます。 8 人の患者のうち少なくとも 2 人が PK 応答 (腫瘍組織における LB100 の存在) を示す場合、PK 効果は有意であると宣言されます。