Inibidor da Proteína Fosfatase 2A, no Glioblastoma Recorrente

Fundo:

• Os gliomas primários são uma doença incurável, apesar da terapia multimodal agressiva que consiste em craniotomia, irradiação e quimioterapia. As opções terapêuticas para pacientes com glioma recorrente são limitadas e há uma necessidade não atendida de identificar agentes mais eficazes.
• O LB100, um novo inibidor de proteína fosfatase 2A (PP2A) solúvel em água, foi desenvolvido comercialmente por meio de um CRADA com base em nossa pesquisa intramural anterior. Este composto demonstrou ser eficaz em uma variedade de tipos de câncer em modelos in vitro e in vivo. Estudos pré-clínicos indicam que LB100 tem atividade in vitro e in vivo como agente único, além de potencializar o efeito de agentes citotóxicos, incluindo temozolomida, docetaxel, doxorrubicina e radiação ionizante. LB100 é ativo em combinação com temozolomida ou doxorrubicina contra xenoenxertos de glioblastoma, neuroblastoma, feocromocitoma, câncer de mama, fibrossarcoma e melanoma.
• Um estudo completo de fase I do LB100 estabeleceu sua segurança e a dose recomendada de fase II (2,33 mg/m^2, diariamente por três dias a cada três semanas).
• Embora seja um composto polar, estudos com roedores sugerem que o LB100 tem atividade no cérebro.

• Não se sabe se o LB100 pode atravessar a barreira hematoencefálica humana (BBB) ​​e em que concentração em relação ao nível plasmático. A caracterização desses parâmetros é importante porque:

  • 1) Nossos estudos in vitro em andamento indicam que LB100 tem mecanismos de ação distintos em diferentes concentrações de drogas (por exemplo, nM versus uM);
  • 2) Existem outros tumores cerebrais sem terapias médicas eficazes, mas sem BBB. A caracterização do perfil de penetração do LB100 BBB ajudará na definição de sua indicação clínica ideal.

Objetivo:

-Para determinar as propriedades farmacocinéticas (PK) de LB100 em tecidos tumorais de glioma.

Elegibilidade:

• Pacientes com glioblastoma comprovado histologicamente e astrocitomas e oligodendrogliomas graus II-III.
• Uma indicação clínica clara para outra ressecção cirúrgica deve estar presente.
• Os indivíduos devem ser maiores ou iguais a 18 anos.
• Status de desempenho de Karnofsky maior ou igual a 60%.
• Os pacientes devem ter função orgânica adequada.

Projeto:

• Este é um estudo de Fase II de dois estágios, aberto, de instituição única para determinar o perfil PK e PD do LB100.
• A dose (estabelecida a partir de um estudo de Fase I) será de 2,33 mg/m^2 por via intravenosa durante 2 horas.
• O efeito PK e PD dos tecidos tratados com LB100 só será avaliado com a confirmação patológica do tumor recorrente. O material ressecado que demonstre o efeito do tratamento com quimiorradiação ou resposta inflamatória não será incluído na análise.
• A PK será determinada pela quantificação de LB100 em tecidos tumorais removidos em vários momentos.
• O endpoint primário é a resposta PK, definida como uma variável binária que indica a presença/ausência de LB100 em tecidos tumorais.
• O efeito PD é definido como elevação estatisticamente significativa de fosfoproteínas em tecidos tumorais tratados em comparação com espécimes de glioma não tratados. A variância basal e o desvio padrão (DP) entre pacientes não tratados serão calculados. A diferença do efeito de DP pós-tratamento maior que 2,5 vezes o SD da linha de base é estatisticamente significativa no 0,05 nível de significância. Devido ao tamanho relativamente pequeno da amostra, a distribuição t deve ser usada para calcular o corte que define a resposta PD.
• Até 25 pacientes podem ser inscritos para obter 8 indivíduos avaliáveis. Um projeto de dois estágios será usado. Cinco pacientes serão tratados inicialmente. Se pelo menos um dos cinco demonstrar atividade PK, 3 indivíduos adicionais serão inscritos. O efeito PK será declarado significativo se pelo menos 2 dos 8 pacientes demonstrarem uma resposta PK (presença de LB100 no tecido tumoral).