Proteinfosfatase 2A-hemmer, ved tilbakevendende glioblastom

Bakgrunn:

• Primære gliomer er en uhelbredelig sykdom til tross for aggressiv multimodalitetsterapi bestående av kraniotomi, bestråling og kjemoterapi. Terapeutiske alternativer for pasienter med tilbakevendende gliomer er begrenset, og det er et udekket behov for å identifisere mer effektive midler.
• LB100, en vannløselig liten molekyl ny proteinfosfatase 2A (PP2A) hemmer, ble kommersielt utviklet gjennom en CRADA basert på vår tidligere intramurale forskning. Denne forbindelsen har vist seg å være effektiv i en rekke krefttyper i både in vitro og in vivo modeller. Prekliniske studier indikerer at LB100 har in vitro og in vivo aktivitet som et enkelt middel, samt potenserer effekten av cytotoksiske midler inkludert temozolomid, docetaksel, doksorubicin og ioniserende stråling. LB100 er aktiv i kombinasjon med temozolomid eller doksorubicin mot xenografter av glioblastom, neuroblastom, feokromocytom, brystkreft, fibrosarkom og melanom.
• En komplett fase I-studie av LB100 har etablert sikkerheten og den anbefalte fase II-dosen (2,33 mg/m^2, daglig i tre dager hver tredje uke).
• Selv om det er en polar forbindelse, tyder gnagerstudier på at LB100 har aktivitet i hjernen.

• Hvorvidt LB100 kan over den menneskelige blodhjernebarrieren (BBB), og ved hvilken konsentrasjon i forhold til plasmanivået er ikke kjent. Det er viktig å karakterisere disse parameterne fordi:

  • 1) Våre pågående in vitro-studier indikerer at LB100 har distinkte virkningsmekanismer ved forskjellige medikamentkonsentrasjoner (f. nM versus uM);
  • 2) Det er andre hjernesvulster som mangler effektive medisinske terapier, men uten BBB. Karakterisering av LB100 BBB-penetrasjonsprofilen vil hjelpe til med å definere dens optimale kliniske indikasjon.

Objektiv:

-Å bestemme de farmakokinetiske (PK) egenskapene til LB100 i gliomtumorvev.

Kvalifisering:

• Pasienter med histologisk påvist glioblastom og grad II-III astrocytomer og oligodendrogliomer.
• En klar klinisk indikasjon for annen kirurgisk reseksjon må foreligge.
• Forsøkspersonene må være eldre enn eller lik 18 år.
• Karnofsky ytelsesstatus på mer enn eller lik 60 %.
• Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon.

Design:

• Dette er en to-trinns fase II, åpen, enkelt institusjonsstudie for å bestemme PK- og PD-profilen til LB100.
• Dosen (etablert fra en fase I-studie) vil være 2,33 mg/m^2 gitt intravenøst ​​over 2 timer.
• PK- og PD-effekten av LB100-behandlet vev vil kun bli evaluert med patologisk bekreftelse på tilbakevendende tumor. Resekert materiale som viser kjemoradiasjonsbehandlingseffekt eller inflammatorisk respons vil ikke bli inkludert i analysen.
• PK vil bli bestemt ved å kvantifisere LB100 i tumorvev fjernet på forskjellige tidspunkter.
• Det primære endepunktet er PK-respons, definert som en binær variabel som indikerer tilstedeværelse/fravær av LB100 i tumorvev.
• PD-effekt er definert som statistisk signifikant økning av fosfoproteiner i behandlet tumorvev sammenlignet med ubehandlede gliomprøver. Ubehandlet basislinjevarians mellom pasienter og standardavvik (SD) vil bli beregnet. Post-behandling PD effektforskjell større enn 2,5 ganger baseline SD er statistisk signifikant ved 0,05 Signifikansnivå. På grunn av relativt liten prøvestørrelse, skal t-fordeling brukes til å beregne cutoff som definerer PD-responsen.
• Opptil 25 pasienter kan registreres for å få 8 evaluerbare forsøkspersoner. En to-trinns design vil bli brukt. Fem pasienter vil i første omgang bli behandlet. Hvis minst én av fem viser PK-aktivitet, vil ytterligere 3 forsøkspersoner bli påmeldt. PK-effekt vil bli erklært å være signifikant hvis minst 2 av de 8 pasientene viser en PK-respons (tilstedeværelse av LB100 i tumorvev).