Inhibitor fosfatazy białkowej 2A w nawracającym glejaku wielopostaciowym

Tło:

• Pierwotne glejaki są chorobą nieuleczalną pomimo agresywnej wielomodalnej terapii obejmującej kraniotomię, napromienianie i chemioterapię. Możliwości terapeutyczne dla pacjentów z glejakiem nawrotowym są ograniczone i istnieje niezaspokojona potrzeba zidentyfikowania bardziej skutecznych środków.
• LB100, rozpuszczalny w wodzie drobnocząsteczkowy inhibitor nowej fosfatazy białkowej 2A (PP2A), został opracowany komercyjnie przez CRADA na podstawie naszych wcześniejszych badań wewnętrznych. Związek ten okazał się skuteczny w różnych typach nowotworów zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania przedkliniczne wskazują, że LB100 wykazuje aktywność in vitro i in vivo jako pojedynczy środek, jak również nasila działanie środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu, docetakselu, doksorubicyny i promieniowania jonizującego. LB100 jest aktywny w połączeniu z temozolomidem lub doksorubicyną przeciwko ksenoprzeszczepom glejaka wielopostaciowego, nerwiaka niedojrzałego, guza chromochłonnego, raka piersi, włókniakomięsaka i czerniaka.
• Pełne badanie fazy I LB100 ustaliło jego bezpieczeństwo i zalecaną dawkę fazy II (2,33 mg/m^2, codziennie przez trzy dni co 3 tygodnie).
• Chociaż jest to związek polarny, badania na gryzoniach sugerują, że LB100 ma aktywność w mózgu.

• Nie wiadomo, czy LB100 może przenikać przez barierę krew-mózg (BBB) ​​iw jakim stężeniu w stosunku do poziomu w osoczu. Charakterystyka tych parametrów jest ważna, ponieważ:

  • 1) Nasze trwające badania in vitro wskazują, że LB100 ma różne mechanizmy działania przy różnych stężeniach leku (np. nM względem uM);
  • 2) Istnieją inne guzy mózgu pozbawione skutecznych terapii medycznych, ale bez BBB. Charakterystyka profilu penetracji LB100 BBB pomoże określić jego optymalne wskazanie kliniczne.

Cel:

-Aby określić właściwości farmakokinetyczne (PK) LB100 w tkankach guza glejaka.

Uprawnienia:

• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie glejakiem oraz gwiaździakami i skąpodrzewiakami stopnia II-III.
• Musi istnieć wyraźne wskazanie kliniczne do kolejnej resekcji chirurgicznej.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności Karnofsky'ego większy lub równy 60%.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów.

Projekt:

• Jest to dwuetapowe, otwarte badanie fazy II, przeprowadzone w jednej instytucji, mające na celu określenie profilu PK i PD LB100.
• Dawka (ustalona na podstawie badania fazy I) będzie wynosić 2,33 mg/m2 podawana dożylnie w ciągu 2 godzin.
• Wpływ PK i PD tkanek traktowanych LB100 będzie oceniany tylko z patologicznym potwierdzeniem nawrotu guza. Wycięty materiał wykazujący efekt leczenia chemioradioterapią lub odpowiedź zapalną nie zostanie uwzględniony w analizie.
• PK zostanie określona przez oznaczenie ilościowe LB100 w tkankach nowotworowych usuniętych w różnych punktach czasowych.
• Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odpowiedź PK, zdefiniowana jako zmienna binarna wskazująca na obecność/nieobecność LB100 w tkankach nowotworowych.
• Efekt PD definiuje się jako statystycznie istotny wzrost fosfoprotein w leczonych tkankach nowotworowych w porównaniu z nieleczonymi próbkami glejaka. Obliczona zostanie międzyosobnicza wariancja wyjściowa i odchylenie standardowe (SD) nieleczonych pacjentów. Różnica efektu PD po leczeniu większa niż 2,5-krotność wyjściowego SD jest statystycznie istotna przy 0,05 poziom istotności. Ze względu na stosunkowo małą liczebność próby, rozkład t należy wykorzystać do obliczenia punktu odcięcia definiującego odpowiedź PD.
• Można zapisać do 25 pacjentów, aby uzyskać 8 pacjentów podlegających ocenie. Zastosowany zostanie projekt dwuetapowy. Wstępnie leczonych będzie pięciu pacjentów. Jeśli co najmniej jeden z pięciu wykaże aktywność PK, zapisanych zostanie 3 dodatkowych pacjentów. Efekt PK zostanie uznany za znaczący, jeśli co najmniej 2 z 8 pacjentów wykaże odpowiedź PK (obecność LB100 w tkance nowotworowej).