Ингибитор протеинфосфатазы 2А при рецидивирующей глиобластоме

Задний план:

• Первичные глиомы являются неизлечимым заболеванием, несмотря на агрессивную комбинированную терапию, состоящую из краниотомии, облучения и химиотерапии. Терапевтические возможности для пациентов с рецидивирующей глиомой ограничены, и существует неудовлетворенная потребность в поиске более эффективных агентов.
• LB100, водорастворимый низкомолекулярный новый ингибитор протеинфосфатазы 2A (PP2A), был коммерчески разработан в рамках CRADA на основе наших предыдущих внутренних исследований. Это соединение показало свою эффективность при различных типах рака в моделях как in vitro, так и in vivo. Доклинические исследования показывают, что LB100 обладает активностью in vitro и in vivo в качестве отдельного агента, а также потенцирует действие цитотоксических агентов, включая темозоломид, доцетаксел, доксорубицин и ионизирующее излучение. LB100 активен в комбинации с темозоломидом или доксорубицином в отношении ксенотрансплантатов глиобластомы, нейробластомы, феохромоцитомы, рака молочной железы, фибросаркомы и меланомы.
• Полное исследование фазы I LB100 установило его безопасность и рекомендуемую дозу фазы II (2,33 мг/м^2, ежедневно в течение трех дней каждые 3 недели).
• Хотя это полярное соединение, исследования на грызунах показывают, что LB100 обладает активностью в головном мозге.

• Неизвестно, может ли LB100 преодолевать гематоэнцефалический барьер человека (ГЭБ) и в какой концентрации по отношению к уровню в плазме. Характеристика этих параметров важна, потому что:

  • 1) Наши текущие исследования in vitro показывают, что LB100 имеет разные механизмы действия при различных концентрациях препарата (например, нМ по сравнению с мкМ);
  • 2) Существуют и другие опухоли головного мозга, для которых не существует эффективного медикаментозного лечения, но без ГЭБ. Характеристика профиля проникновения ГЭБ LB100 поможет определить его оптимальные клинические показания.

Задача:

-Определить фармакокинетические (ФК) свойства LB100 в опухолевых тканях глиомы.

Право на участие:

• Пациенты с гистологически подтвержденной глиобластомой и астроцитомами II-III степени и олигодендроглиомами.
• Должны присутствовать четкие клинические показания для повторной хирургической резекции.
• Субъектам должно быть больше или равно 18 лет.
• Карновский статус производительности больше или равен 60%.
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов.

Дизайн:

• Это двухэтапное открытое исследование фазы II в одном учреждении для определения ФК и ФД профиля LB100.
• Доза (установленная в ходе исследования фазы I) будет составлять 2,33 мг/м^2 внутривенно в течение 2 часов.
• Эффект ФК и ФД тканей, обработанных LB100, будет оцениваться только при патологическом подтверждении рецидива опухоли. Резецированный материал, демонстрирующий эффект химиолучевой терапии или воспалительную реакцию, не будет включен в анализ.
• PK будет определяться путем количественного определения LB100 в опухолевых тканях, удаленных в различные моменты времени.
• Первичной конечной точкой является фармакокинетический ответ, определяемый как бинарная переменная, указывающая на присутствие/отсутствие LB100 в опухолевых тканях.
• Эффект ФД определяется как статистически значимое повышение уровня фосфопротеинов в обработанных опухолевых тканях по сравнению с необработанными образцами глиомы. Будут рассчитаны исходная дисперсия между пациентами без лечения и стандартное отклонение (SD). Разница в эффекте PD после лечения, более чем в 2,5 раза превышающая исходное стандартное отклонение, является статистически значимой при 0,05. уровень значимости. Из-за относительно небольшого размера выборки следует использовать t-распределение для расчета порогового значения, определяющего отклик частичного разряда.
• До 25 пациентов могут быть зачислены для получения 8 поддающихся оценке предметов. Будет использована двухэтапная схема. Первоначально лечение получат пять пациентов. Если хотя бы один из пяти продемонстрирует ФК активность, будут зачислены 3 дополнительных субъекта. ФК-эффект будет признан значимым, если по крайней мере у 2 из 8 пациентов проявится ФК-ответ (наличие LB100 в опухолевой ткани).