Inhibiteur de la protéine phosphatase 2A, dans le glioblastome récurrent

Arrière plan:

• Les gliomes primaires sont une maladie incurable malgré une thérapie multimodale agressive consistant en une craniotomie, une irradiation et une chimiothérapie. Les options thérapeutiques pour les patients atteints de gliome récurrent sont limitées et il existe un besoin non satisfait d'identifier des agents plus efficaces.
• LB100, un nouvel inhibiteur de la protéine phosphatase 2A (PP2A) à petite molécule soluble dans l'eau, a été développé commercialement par le biais d'un CRADA basé sur nos précédentes recherches intra-muros. Ce composé s'est avéré efficace dans une variété de types de cancer dans des modèles in vitro et in vivo. Des études précliniques indiquent que LB100 a une activité in vitro et in vivo en tant qu'agent unique et qu'il potentialise l'effet d'agents cytotoxiques, notamment le témozolomide, le docétaxel, la doxorubicine et les rayonnements ionisants. LB100 est actif en association avec le témozolomide ou la doxorubicine contre les xénogreffes de glioblastome, de neuroblastome, de phéochromocytome, de cancer du sein, de fibrosarcome et de mélanome.
• Une étude complète de phase I de LB100 a établi sa sécurité et la dose de phase II recommandée (2,33 mg/m^2, tous les jours pendant trois jours toutes les 3 semaines).
• Bien qu'il s'agisse d'un composé polaire, des études sur des rongeurs suggèrent que LB100 a une activité dans le cerveau.

• On ne sait pas si LB100 peut traverser la barrière hémato-encéphalique humaine (BBB) ​​et à quelle concentration par rapport au niveau plasmatique. La caractérisation de ces paramètres est importante car :

  • 1) Nos études in vitro en cours indiquent que LB100 a des mécanismes d'action distincts à différentes concentrations de médicament (par ex. nM contre uM);
  • 2) Il existe d'autres tumeurs cérébrales dépourvues de traitements médicaux efficaces mais sans BHE. Caractériser le profil de pénétration du LB100 BBB aidera à définir son indication clinique optimale.

Objectif:

-Déterminer les propriétés pharmacocinétiques (PK) du LB100 dans les tissus tumoraux du gliome.

Admissibilité:

• Patients atteints de glioblastome histologiquement prouvé et d'astrocytomes et d'oligodendrogliomes de grades II-III.
• Une indication clinique claire pour une autre résection chirurgicale doit être présente.
• Les sujets doivent être âgés d'au moins 18 ans.
• Statut de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 60 %.
• Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate.

Concevoir:

• Il s'agit d'une étude ouverte de phase II en deux étapes, menée auprès d'un seul établissement, visant à déterminer le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du LB100.
• La dose (établie à partir d'une étude de phase I) sera de 2,33 mg/m^2 administrée par voie intraveineuse en 2 heures.
• L'effet PK et PD des tissus traités au LB100 ne sera évalué qu'avec la confirmation pathologique de la tumeur récurrente. Le matériel réséqué démontrant un effet de traitement par chimioradiothérapie ou une réponse inflammatoire ne sera pas inclus dans l'analyse.
• La PK sera déterminée en quantifiant LB100 dans les tissus tumoraux prélevés à différents moments.
• Le critère principal est la réponse PK, définie comme une variable binaire indiquant la présence/l'absence de LB100 dans les tissus tumoraux.
• L'effet PD est défini comme une élévation statistiquement significative des phospho-protéines dans les tissus tumoraux traités par rapport aux échantillons de gliome non traités. La variance de base inter-patients non traitée et l'écart-type (SD) seront calculés. La différence d'effet PD post-traitement supérieure à 2,5 fois l'écart-type initial est statistiquement significative à 0,05 niveau de signification. En raison de la taille relativement petite de l'échantillon, la distribution t doit être utilisée pour calculer le seuil définissant la réponse PD.
• Jusqu'à 25 patients peuvent être inscrits pour obtenir 8 sujets évaluables. Une conception en deux étapes sera utilisée. Cinq patients seront initialement traités. Si au moins un des cinq démontre une activité PK, 3 sujets supplémentaires seront inscrits. L'effet PK sera déclaré significatif si au moins 2 des 8 patients présentent une réponse PK (présence de LB100 dans le tissu tumoral).