Inibitore della proteina fosfatasi 2A, nel glioblastoma ricorrente

Sfondo:

• I gliomi primari sono una malattia incurabile nonostante la terapia multimodale aggressiva costituita da craniotomia, irradiazione e chemioterapia. Le opzioni terapeutiche per i pazienti con glioma ricorrente sono limitate e vi è una necessità insoddisfatta di identificare agenti più efficaci.
• LB100, un inibitore della fosfatasi 2A (PP2A) della nuova molecola solubile in acqua, è stato sviluppato commercialmente attraverso un CRADA basato sulla nostra precedente ricerca intramurale. Questo composto ha dimostrato di essere efficace in una varietà di tipi di cancro sia nei modelli in vitro che in vivo. Studi preclinici indicano che LB100 ha attività in vitro e in vivo come singolo agente, oltre a potenziare l'effetto di agenti citotossici tra cui temozolomide, docetaxel, doxorubicina e radiazioni ionizzanti. LB100 è attivo in combinazione con temozolomide o doxorubicina contro xenotrapianti di glioblastoma, neuroblastoma, feocromocitoma, carcinoma mammario, fibrosarcoma e melanoma.
• Uno studio completo di fase I su LB100 ne ha stabilito la sicurezza e la dose raccomandata di fase II (2,33 mg/m^2, al giorno per tre giorni ogni 3 settimane).
• Sebbene sia un composto polare, gli studi sui roditori suggeriscono che LB100 abbia attività nel cervello.

• Non è noto se LB100 possa attraversare la barriera ematoencefalica (BBB) ​​umana ea quale concentrazione rispetto al livello plasmatico. Caratterizzare questi parametri è importante perché:

  • 1) I nostri studi in vitro in corso indicano che LB100 ha meccanismi di azione distinti a diverse concentrazioni di farmaco (ad es. nM contro uM);
  • 2) Ci sono altri tumori cerebrali privi di terapie mediche efficaci ma senza BBB. La caratterizzazione del profilo di penetrazione BBB LB100 aiuterà a definire la sua indicazione clinica ottimale.

Obbiettivo:

-Per determinare le proprietà farmacocinetiche (PK) di LB100 nei tessuti tumorali di glioma.

Eleggibilità:

• Pazienti con glioblastoma istologicamente provato e astrocitomi e oligodendrogliomi di grado II-III.
• Deve essere presente una chiara indicazione clinica per un'altra resezione chirurgica.
• I soggetti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni.
• Performance status Karnofsky maggiore o uguale al 60%.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi.

Design:

• Si tratta di uno studio in due fasi di Fase II, in aperto, a singola istituzione per determinare il profilo PK e PD di LB100.
• La dose (stabilita da uno studio di Fase I) sarà di 2,33 mg/m^2 somministrata per via endovenosa nell'arco di 2 ore.
• L'effetto PK e PD dei tessuti trattati con LB100 sarà valutato solo con conferma patologica del tumore ricorrente. Il materiale resecato che dimostri l'effetto del trattamento con chemioradioterapia o la risposta infiammatoria non sarà incluso nell'analisi.
• La PK sarà determinata quantificando LB100 nei tessuti tumorali rimossi in vari momenti.
• L'endpoint primario è la risposta farmacocinetica, definita come una variabile binaria che indica la presenza/assenza di LB100 nei tessuti tumorali.
• L'effetto PD è definito come un aumento statisticamente significativo delle fosfoproteine ​​nei tessuti tumorali trattati rispetto ai campioni di glioma non trattati. Verranno calcolate la varianza basale inter-paziente non trattata e la deviazione standard (SD). La differenza dell'effetto PD post-trattamento superiore a 2,5 volte la DS basale è statisticamente significativa allo 0,05 livello di significatività. A causa delle dimensioni relativamente ridotte del campione, la distribuzione t deve essere utilizzata per calcolare il cutoff che definisce la risposta PD.
• Possono essere arruolati fino a 25 pazienti per ottenere 8 soggetti valutabili. Verrà utilizzato un design a due stadi. Cinque pazienti saranno inizialmente trattati. Se almeno uno su cinque dimostra attività PK, verranno arruolati altri 3 soggetti. L'effetto farmacocinetico sarà dichiarato significativo se almeno 2 degli 8 pazienti dimostrano una risposta farmacocinetica (presenza di LB100 nel tessuto tumorale).