Inhibitor proteinové fosfatázy 2A u recidivujícího glioblastomu

Pozadí:

• Primární gliomy jsou nevyléčitelné onemocnění i přes agresivní multimodalitní terapii sestávající z kraniotomie, ozařování a chemoterapie. Terapeutické možnosti pro pacienty s recidivujícím gliomem jsou omezené a existuje neuspokojená potřeba identifikovat účinnější látky.
• LB100, ve vodě rozpustný inhibitor proteinové fosfatázy 2A (PP2A) s malou molekulou, byl komerčně vyvinut prostřednictvím CRADA na základě našeho předchozího intramurálního výzkumu. Ukázalo se, že tato sloučenina je účinná u různých typů rakoviny v modelech in vitro i in vivo. Preklinické studie naznačují, že LB100 má in vitro a in vivo aktivitu jako jediná látka a také zesiluje účinek cytotoxických látek včetně temozolomidu, docetaxelu, doxorubicinu a ionizujícího záření. LB100 je účinný v kombinaci s temozolomidem nebo doxorubicinem proti xenoimplantátům glioblastomu, neuroblastomu, feochromocytomu, rakoviny prsu, fibrosarkomu a melanomu.
• Kompletní studie fáze I LB100 stanovila jeho bezpečnost a doporučenou dávku fáze II (2,33 mg/m^2, denně po tři dny každé 3 týdny).
• Ačkoli se jedná o polární sloučeninu, studie na hlodavcích naznačují, že LB100 má aktivitu v mozku.

• Není známo, zda LB100 může překonat hematoencefalickou bariéru (BBB) ​​a v jaké koncentraci vzhledem k hladině v plazmě. Charakterizace těchto parametrů je důležitá, protože:

  • 1) Naše probíhající studie in vitro ukazují, že LB100 má odlišné mechanismy účinku při různých koncentracích léčiva (např. nM versus uM);
  • 2) Existují další mozkové nádory, kterým chybí účinná lékařská terapie, ale bez BBB. Charakterizace penetračního profilu LB100 BBB pomůže při definování jeho optimální klinické indikace.

Objektivní:

-K určení farmakokinetických (PK) vlastností LB100 v nádorových tkáních gliomu.

Způsobilost:

• Pacienti s histologicky prokázaným glioblastomem a astrocytomy a oligodendrogliomy stupně II-III.
• Musí být přítomna jasná klinická indikace k další chirurgické resekci.
• Subjekty musí být starší nebo rovny 18 let.
• Stav výkonu podle Karnofsky vyšší nebo rovný 60 %.
• Pacienti musí mít dostatečnou orgánovou funkci.

Design:

• Jedná se o dvoustupňovou fázi II, otevřenou studii v jedné instituci ke stanovení PK a PD profilu LB100.
• Dávka (stanovená ze studie fáze I) bude 2,33 mg/m^2 podaná intravenózně během 2 hodin.
• PK a PD účinek tkání ošetřených LB100 bude hodnocen pouze s patologickým potvrzením recidivujícího nádoru. Resekovaný materiál prokazující účinek chemoradiační léčby nebo zánětlivou odpověď nebude do analýzy zahrnut.
• PK bude stanovena kvantifikací LB100 v nádorových tkáních odstraněných v různých časových bodech.
• Primárním koncovým bodem je PK odpověď, definovaná jako binární proměnná indikující přítomnost/nepřítomnost LB100 v nádorových tkáních.
• PD efekt je definován jako statisticky významné zvýšení fosfoproteinů v ošetřených nádorových tkáních ve srovnání s neošetřenými vzorky gliomu. Neléčená mezipacientská výchozí odchylka a standardní odchylka (SD) budou vypočteny. Rozdíl účinku PD po léčbě větší než 2,5násobek výchozí hodnoty SD je statisticky významný při 0,05 úroveň významnosti. Vzhledem k relativně malé velikosti vzorku se pro výpočet mezní hodnoty definující PD odezvu má použít t-distribuce.
• K získání 8 hodnotitelných subjektů může být zařazeno až 25 pacientů. Bude použito dvoustupňové provedení. Nejprve bude ošetřeno pět pacientů. Pokud alespoň jeden z pěti prokáže aktivitu PK, budou zapsány 3 další předměty. PK účinek bude prohlášen za významný, pokud alespoň 2 z 8 pacientů prokáží PK odpověď (přítomnost LB100 v nádorové tkáni).