蛋白磷酸酶 2A 抑制剂，用于复发性胶质母细胞瘤

背景：

• 原发性神经胶质瘤是一种无法治愈的疾病，尽管采用了包括开颅手术、放疗和化疗在内的积极的多模式治疗。 复发性神经胶质瘤患者的治疗选择是有限的，而且还没有满足寻找更有效药物的需求。
• LB100 是一种水溶性小分子新型蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 抑制剂，是根据我们之前的校内研究通过 CRADA 商业开发的。 该化合物在体外和体内模型中均显示对多种癌症类型有效。 临床前研究表明，LB100 作为单一药物具有体外和体内活性，并可增强细胞毒性药物（包括替莫唑胺、多西他赛、多柔比星和电离辐射）的作用。 LB100 与替莫唑胺或阿霉素联合治疗胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、乳腺癌、纤维肉瘤和黑色素瘤的异种移植物。
• LB100 的完整 I 期研究确定了其安全性和推荐的 II 期剂量（2.33 mg/m^2，每天一次，每 3 周三天）。
• 虽然它是一种极性化合物，但啮齿动物研究表明 LB100 在大脑中具有活性。

• LB100 是否可以穿过人血脑屏障 (BBB)，以及相对于血浆水平的浓度尚不清楚。 表征这些参数很重要，因为：

  • 1) 我们正在进行的体外研究表明，LB100 在不同的药物浓度（例如 nM 与 uM）；
  • 2）还有其他缺乏有效药物治疗但没有血脑屏障的脑肿瘤。 表征 LB100 BBB 渗透曲线将有助于确定其最佳临床适应症。

客观的：

- 确定 LB100 在胶质瘤肿瘤组织中的药代动力学 (PK) 特性。

合格：

• 患有组织学证实的胶质母细胞瘤和 II-III 级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的患者。
• 必须存在进行另一次手术切除的明确临床指征。
• 受试者必须大于或等于 18 岁。
• Karnofsky 性能状态大于或等于 60%。
• 患者必须具有足够的器官功能。

设计：

• 这是一项两阶段的 II 期、开放标签、单一机构研究，以确定 LB100 的 PK 和 PD 概况。
• 剂量（根据 I 期研究确定）为 2.33 mg/m^2，在 2 小时内静脉内给药。
• LB100 治疗组织的 PK 和 PD 效应将仅通过复发肿瘤的病理学确认进行评估。 显示放化疗效果或炎症反应的切除材料将不包括在分析中。
• PK 将通过对在不同时间点取出的肿瘤组织中的 LB100 进行定量来确定。
• 主要终点是 PK 反应，定义为指示肿瘤组织中 LB100 存在/不存在的二元变量。
• PD 效应定义为与未治疗的神经胶质瘤标本相比，治疗的肿瘤组织中磷蛋白的统计学显着升高。 将计算未治疗的患者间基线方差和标准差 (SD)。 大于基线标准差 2.5 倍的治疗后 PD 效应差异在 0.05 时具有统计学意义 显着性水平。 由于样本量相对较小，将使用 t 分布来计算定义 PD 响应的截止值。
• 最多可招募 25 名患者以获得 8 名可评估的受试者。 将使用两阶段设计。 五名患者将接受初步治疗。 如果五个中至少有一个表现出 PK 活动，则将招收 3 个额外的受试者。 如果 8 名患者中至少有 2 名表现出 PK 反应（肿瘤组织中存在 LB100），则 PK 效应将被宣布为显着。