Inhibidor de la proteína fosfatasa 2A, en glioblastoma recurrente

Antecedentes:

• Los gliomas primarios son una enfermedad incurable a pesar de la terapia multimodal agresiva que consiste en craneotomía, radiación y quimioterapia. Las opciones terapéuticas para pacientes con glioma recurrente son limitadas y existe una necesidad insatisfecha de identificar agentes más efectivos.
• LB100, un nuevo inhibidor de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) de molécula pequeña soluble en agua, se desarrolló comercialmente a través de un CRADA basado en nuestra investigación interna anterior. Este compuesto ha demostrado ser efectivo en una variedad de tipos de cáncer tanto en modelos in vitro como in vivo. Los estudios preclínicos indican que LB100 tiene actividad in vitro e in vivo como agente único, además de potenciar el efecto de agentes citotóxicos que incluyen temozolomida, docetaxel, doxorrubicina y radiación ionizante. LB100 es activo en combinación con temozolomida o doxorrubicina contra xenoinjertos de glioblastoma, neuroblastoma, feocromocitoma, cáncer de mama, fibrosarcoma y melanoma.
• Un estudio completo de fase I de LB100 ha establecido su seguridad y la dosis recomendada de fase II (2,33 mg/m^2, diariamente durante tres días cada 3 semanas).
• Aunque es un compuesto polar, los estudios con roedores sugieren que LB100 tiene actividad en el cerebro.

• No se sabe si LB100 puede atravesar la barrera hematoencefálica humana (BBB) ​​y a qué concentración en relación con el nivel plasmático. La caracterización de estos parámetros es importante porque:

  • 1) Nuestros estudios in vitro en curso indican que LB100 tiene distintos mecanismos de acción a diferentes concentraciones de fármaco (p. nM frente a uM);
  • 2) Hay otros tumores cerebrales que carecen de terapias médicas efectivas pero sin BBB. Caracterizar el perfil de penetración de LB100 BBB ayudará a definir su indicación clínica óptima.

Objetivo:

-Determinar las propiedades farmacocinéticas (PK) de LB100 en tejidos tumorales de glioma.

Elegibilidad:

• Pacientes con glioblastoma comprobado histológicamente y astrocitomas y oligodendrogliomas grados II-III.
• Debe existir una clara indicación clínica para otra resección quirúrgica.
• Los sujetos deben ser mayores o iguales a 18 años.
• Estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 60%.
• Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada.

Diseño:

• Este es un estudio de dos etapas Fase II, abierto, de una sola institución para determinar el perfil PK y PD de LB100.
• La dosis (establecida a partir de un estudio de Fase I) será de 2,33 mg/m^2 administrados por vía intravenosa durante 2 horas.
• El efecto PK y PD de los tejidos tratados con LB100 solo se evaluará con la confirmación anatomopatológica de la recurrencia del tumor. El material resecado que demuestre el efecto del tratamiento con quimiorradioterapia o la respuesta inflamatoria no se incluirá en el análisis.
• La PK se determinará cuantificando LB100 en tejidos tumorales extraídos en varios momentos.
• El criterio principal de valoración es la respuesta farmacocinética, definida como una variable binaria que indica la presencia/ausencia de LB100 en los tejidos tumorales.
• El efecto PD se define como una elevación estadísticamente significativa de las fosfoproteínas en los tejidos tumorales tratados en comparación con las muestras de glioma no tratadas. Se calculará la varianza basal entre pacientes no tratados y la desviación estándar (SD). La diferencia del efecto de la DP posterior al tratamiento superior a 2,5 veces la DE inicial es estadísticamente significativa al 0,05 Nivel significativo. Debido al tamaño de muestra relativamente pequeño, se utilizará la distribución t para calcular el límite que define la respuesta de DP.
• Se pueden inscribir hasta 25 pacientes para obtener 8 sujetos evaluables. Se utilizará un diseño en dos etapas. Cinco pacientes serán tratados inicialmente. Si al menos uno de cinco demuestra actividad PK, se inscribirán 3 sujetos adicionales. El efecto PK se declarará significativo si al menos 2 de los 8 pacientes demuestran una respuesta PK (presencia de LB100 en tejido tumoral).