Eiwitfosfatase 2A-remmer, bij recidiverend glioblastoom

Achtergrond:

• Primaire gliomen zijn een ongeneeslijke ziekte ondanks agressieve multimodaliteitstherapie bestaande uit craniotomie, bestraling en chemotherapie. Therapeutische opties voor patiënten met recidiverend glioom zijn beperkt en er is een onvervulde behoefte om effectievere middelen te identificeren.
• LB100, een in water oplosbare nieuwe eiwitfosfatase 2A (PP2A)-remmer met een klein molecuul, werd commercieel ontwikkeld via een CRADA op basis van ons eerdere intramurale onderzoek. Deze verbinding is effectief gebleken bij verschillende soorten kanker in zowel in vitro als in vivo modellen. Preklinische studies geven aan dat LB100 zowel in vitro als in vivo werkzaam is als enkelvoudig middel en tevens het effect versterkt van cytotoxische middelen, waaronder temozolomide, docetaxel, doxorubicine en ioniserende straling. LB100 is actief in combinatie met temozolomide of doxorubicine tegen xenotransplantaten van glioblastoom, neuroblastoom, feochromocytoom, borstkanker, fibrosarcoom en melanoom.
• Een volledige fase I-studie van LB100 heeft de veiligheid en de aanbevolen fase II-dosis (2,33 mg/m^2, dagelijks gedurende drie dagen om de drie weken) vastgesteld.
• Hoewel het een polaire verbinding is, suggereren knaagdierstudies dat LB100 activiteit heeft in de hersenen.

• Of LB100 de menselijke bloed-hersenbarrière (BBB) ​​kan passeren, en in welke concentratie ten opzichte van het plasmaniveau, is niet bekend. Het karakteriseren van deze parameters is belangrijk omdat:

  • 1) Onze lopende in-vitro-onderzoeken geven aan dat LB100 verschillende werkingsmechanismen heeft bij verschillende geneesmiddelconcentraties (bijv. nM versus uM);
  • 2) Er zijn andere hersentumoren waarvoor effectieve medische therapieën ontbreken, maar zonder een BBB. Het karakteriseren van het LB100 BBB-penetratieprofiel zal helpen bij het bepalen van de optimale klinische indicatie.

Doelstelling:

-Om de farmacokinetische (PK) eigenschappen van LB100 in glioomtumorweefsels te bepalen.

Geschiktheid:

• Patiënten met histologisch bewezen glioblastoom en graad II-III astrocytomen en oligodendrogliomen.
• Er moet een duidelijke klinische indicatie aanwezig zijn voor een volgende chirurgische resectie.
• Onderwerpen moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar.
• Karnofsky-prestatiestatus van meer dan of gelijk aan 60%.
• Patiënten moeten een adequate orgaanfunctie hebben.

Ontwerp:

• Dit is een open-label fase II-onderzoek in één instelling in twee stadia om het PK- en PD-profiel van LB100 te bepalen.
• De dosis (vastgesteld op basis van een fase I-onderzoek) is 2,33 mg/m^2 intraveneus toegediend gedurende 2 uur.
• Het PK- en PD-effect van met LB100 behandelde weefsels zal alleen worden geëvalueerd met pathologische bevestiging van terugkerende tumor. Geresectie materiaal dat chemoradiatiebehandelingseffect of ontstekingsreactie aantoont, zal niet in de analyse worden opgenomen.
• PK zal worden bepaald door LB100 te kwantificeren in tumorweefsels die op verschillende tijdstippen zijn verwijderd.
• Het primaire eindpunt is PK-respons, gedefinieerd als een binaire variabele die de aanwezigheid/afwezigheid van LB100 in tumorweefsel aangeeft.
• PD-effect wordt gedefinieerd als een statistisch significante verhoging van fosfo-eiwitten in behandelde tumorweefsels in vergelijking met onbehandelde glioomspecimens. Onbehandelde basislijnvariantie tussen patiënten en standaarddeviatie (SD) worden berekend. Verschil in PD-effect na behandeling dat groter is dan 2,5 keer de basislijn-SD is statistisch significant bij 0,05 mate van belangrijkheid. Vanwege de relatief kleine steekproefomvang moet de t-verdeling worden gebruikt om de grenswaarde te berekenen die de PD-respons definieert.
• Er kunnen maximaal 25 patiënten worden ingeschreven om 8 evalueerbare proefpersonen te verkrijgen. Er zal een ontwerp in twee fasen worden gebruikt. Vijf patiënten zullen in eerste instantie worden behandeld. Als ten minste één van de vijf PK-activiteit vertoont, worden 3 extra proefpersonen ingeschreven. PK-effect wordt significant verklaard als ten minste 2 van de 8 patiënten een PK-respons vertonen (aanwezigheid van LB100 in tumorweefsel).