Proteinphosphatase 2A-hæmmer, ved tilbagevendende glioblastom

Baggrund:

• Primære gliomer er en uhelbredelig sygdom på trods af aggressiv multimodalitetsterapi bestående af kraniotomi, bestråling og kemoterapi. Terapeutiske muligheder for patienter med tilbagevendende gliomer er begrænsede, og der er et udækket behov for at identificere mere effektive midler.
• LB100, en ny vandopløselig lille molekyle protein phosphatase 2A (PP2A) hæmmer, blev kommercielt udviklet gennem en CRADA baseret på vores tidligere intramurale forskning. Denne forbindelse har vist sig at være effektiv i en række forskellige cancertyper i både in vitro og in vivo modeller. Prækliniske undersøgelser viser, at LB100 har in vitro- og in vivo-aktivitet som et enkelt middel samt forstærker virkningen af ​​cytotoksiske midler, herunder temozolomid, docetaxel, doxorubicin og ioniserende stråling. LB100 er aktiv i kombination med temozolomid eller doxorubicin mod xenotransplantater af glioblastom, neuroblastom, fæokromocytom, brystkræft, fibrosarkom og melanom.
• Et komplet fase I-studie af LB100 har fastslået dets sikkerhed og den anbefalede fase II-dosis (2,33 mg/m^2, dagligt i tre dage hver 3. uge).
• Selvom det er en polær forbindelse, tyder gnaverundersøgelser på, at LB100 har aktivitet i hjernen.

• Om LB100 kan passere den menneskelige blod-hjernebarriere (BBB), og i hvilken koncentration i forhold til plasmaniveauet, vides ikke. Det er vigtigt at karakterisere disse parametre, fordi:

  • 1) Vores igangværende in vitro undersøgelser indikerer, at LB100 har forskellige virkningsmekanismer ved forskellige lægemiddelkoncentrationer (f.eks. nM versus uM);
  • 2) Der er andre hjernetumorer, der mangler effektive medicinske terapier, men uden en BBB. Karakterisering af LB100 BBB-penetrationsprofilen vil hjælpe med at definere dens optimale kliniske indikation.

Objektiv:

-At bestemme de farmakokinetiske (PK) egenskaber af LB100 i gliomtumorvæv.

Berettigelse:

• Patienter med histologisk påvist glioblastom og grad II-III astrocytomer og oligodendrogliomer.
• En klar klinisk indikation for endnu en kirurgisk resektion skal være til stede.
• Forsøgspersoner skal være ældre end eller lig med 18 år.
• Karnofsky præstationsstatus på mere end eller lig med 60 %.
• Patienterne skal have tilstrækkelig organfunktion.

Design:

• Dette er et totrins fase II, åbent, enkelt institutionsstudie for at bestemme PK- og PD-profilen af ​​LB100.
• Dosis (fastsat ud fra et fase I-studie) vil være 2,33 mg/m^2 givet intravenøst ​​over 2 timer.
• PK- og PD-effekt af LB100-behandlet væv vil kun blive evalueret med patologisk bekræftelse af tilbagevendende tumor. Resekeret materiale, der viser kemoradiationsbehandlingseffekt eller inflammatorisk respons, vil ikke blive inkluderet i analysen.
• PK vil blive bestemt ved at kvantificere LB100 i tumorvæv fjernet på forskellige tidspunkter.
• Det primære endepunkt er PK-respons, defineret som en binær variabel, der indikerer tilstedeværelse/fravær af LB100 i tumorvæv.
• PD-effekt er defineret som statistisk signifikant forhøjelse af fosfoproteiner i behandlet tumorvæv sammenlignet med ubehandlede gliomprøver. Ubehandlet inter-patient baseline varians og standardafvigelse (SD) vil blive beregnet. Post-behandling PD effekt forskel større end 2,5 gange baseline SD er statistisk signifikant ved 0,05 betydningsniveau. På grund af relativt lille stikprøvestørrelse skal t-fordeling bruges til at beregne cutoff, der definerer PD-svaret.
• Op til 25 patienter kan tilmeldes for at opnå 8 evaluerbare forsøgspersoner. Et to-trins design vil blive brugt. Fem patienter vil i første omgang blive behandlet. Hvis mindst én af fem viser PK-aktivitet, vil 3 yderligere forsøgspersoner blive tilmeldt. PK-effekt vil blive erklæret for at være signifikant, hvis mindst 2 af de 8 patienter udviser et PK-respons (tilstedeværelse af LB100 i tumorvæv).