Proteinfosfatas 2A-hämmare, vid återkommande glioblastom

Bakgrund:

• Primära gliom är en obotlig sjukdom trots aggressiv multimodalitetsterapi bestående av kraniotomi, bestrålning och kemoterapi. Terapeutiska alternativ för patienter med återkommande gliom är begränsade och det finns ett otillfredsställt behov av att identifiera mer effektiva medel.
• LB100, en vattenlöslig liten molekyl ny proteinfosfatas 2A (PP2A)-hämmare, utvecklades kommersiellt genom ett CRADA baserat på vår tidigare intramurala forskning. Denna förening har visat sig vara effektiv i en mängd olika cancertyper i både in vitro- och in vivo-modeller. Prekliniska studier visar att LB100 har in vitro- och in vivo-aktivitet som ett enskilt medel samt potentierar effekten av cytotoxiska medel inklusive temozolomid, docetaxel, doxorubicin och joniserande strålning. LB100 är aktivt i kombination med temozolomid eller doxorubicin mot xenotransplantat av glioblastom, neuroblastom, feokromocytom, bröstcancer, fibrosarkom och melanom.
• En fullständig fas I-studie av LB100 har fastställt dess säkerhet och den rekommenderade fas II-dosen (2,33 mg/m^2, dagligen i tre dagar var tredje vecka).
• Även om det är en polär förening, tyder gnagarstudier på att LB100 har aktivitet i hjärnan.

• Om LB100 kan passera den mänskliga blodhjärnbarriären (BBB), och vid vilken koncentration i förhållande till plasmanivån är inte känt. Att karakterisera dessa parametrar är viktigt eftersom:

  • 1) Våra pågående in vitro-studier indikerar att LB100 har distinkta verkningsmekanismer vid olika läkemedelskoncentrationer (t. nM mot uM);
  • 2) Det finns andra hjärntumörer som saknar effektiva medicinska terapier men utan BBB. Karakterisering av LB100 BBB-penetrationsprofilen hjälper till att definiera dess optimala kliniska indikation.

Mål:

-För att bestämma de farmakokinetiska (PK) egenskaperna hos LB100 i gliomtumörvävnader.

Behörighet:

• Patienter med histologiskt bevisade glioblastom och grad II-III astrocytom och oligodendrogliom.
• En tydlig klinisk indikation för ytterligare en kirurgisk resektion måste finnas.
• Ämnen måste vara äldre än eller lika med 18 år.
• Karnofskys prestandastatus på mer än eller lika med 60 %.
• Patienterna måste ha adekvat organfunktion.

Design:

• Detta är en tvåstegs fas II, öppen märkning, en institutionsstudie för att fastställa PK- och PD-profilen för LB100.
• Dosen (fastställd från en fas I-studie) kommer att vara 2,33 mg/m^2 administrerat intravenöst under 2 timmar.
• PK- och PD-effekten av LB100-behandlade vävnader kommer endast att utvärderas med patologisk bekräftelse av återkommande tumör. Resekerat material som visar kemoradiationsbehandlingseffekt eller inflammatoriskt svar kommer inte att inkluderas i analysen.
• PK kommer att bestämmas genom att kvantifiera LB100 i tumörvävnader som avlägsnats vid olika tidpunkter.
• Det primära effektmåttet är PK-svar, definierat som en binär variabel som indikerar närvaro/frånvaro av LB100 i tumörvävnader.
• PD-effekt definieras som statistiskt signifikant förhöjning av fosfoproteiner i behandlade tumörvävnader jämfört med obehandlade gliomprover. Obehandlad baslinjevarians mellan patienter och standardavvikelse (SD) kommer att beräknas. Skillnad i PD-effekt efter behandling som är större än 2,5 gånger baslinjens SD är statistiskt signifikant vid 0,05 signifikansnivå. På grund av relativt liten urvalsstorlek ska t-fördelning användas för att beräkna cutoff som definierar PD-svaret.
• Upp till 25 patienter kan registreras för att få 8 utvärderbara försökspersoner. En tvåstegsdesign kommer att användas. Fem patienter kommer initialt att behandlas. Om minst en av fem uppvisar PK-aktivitet, kommer ytterligare 3 försökspersoner att registreras. PK-effekt kommer att förklaras vara signifikant om minst 2 av de 8 patienterna uppvisar ett PK-svar (närvaro av LB100 i tumörvävnad).