재발성 교모세포종에서 단백질 포스파타제 2A 억제제

배경:

• 원발성 신경교종은 개두술, 방사선 조사 및 화학 요법으로 구성된 공격적인 복합 요법에도 불구하고 치료가 불가능한 질병입니다. 재발성 신경교종 환자를 위한 치료 옵션은 제한적이며 보다 효과적인 약제를 식별해야 하는 미충족 요구가 있습니다.
• 수용성 저분자 신규 PP2A(Protein Phosphatase 2A) 억제제인 ​​LB100은 이전 교내 연구를 기반으로 CRADA를 통해 상업적으로 개발되었습니다. 이 화합물은 시험관 내 및 생체 내 모델 모두에서 다양한 암 유형에 효과적인 것으로 나타났습니다. 전임상 연구에 따르면 LB100은 테모졸로마이드, 도세탁셀, 독소루비신 및 이온화 방사선을 포함한 세포 독성 물질의 효과를 강화할 뿐만 아니라 단일 제제로서 시험관 내 및 생체 내 활성을 가지고 있습니다. LB100은 교모세포종, 신경모세포종, 갈색세포종, 유방암, 섬유육종 및 흑색종의 이종이식편에 대해 테모졸로마이드 또는 독소루비신과 함께 활성입니다.
• LB100의 완전한 1상 연구는 안전성과 권장 2상 용량(2.33 mg/m^2, 3주마다 3일 동안 매일)을 확립했습니다.
• 극성 화합물이지만 설치류 연구에 따르면 LB100은 뇌에서 활동을 합니다.

• LB100이 인간 혈액뇌장벽(BBB)을 통과할 수 있는지 여부와 혈장 수준과 관련된 농도는 알려져 있지 않습니다. 이러한 매개변수를 특성화하는 것은 다음과 같은 이유로 중요합니다.

  • 1) 현재 진행 중인 in vitro 연구는 LB100이 다양한 약물 농도(예: nM 대 uM);
  • 2) 효과적인 의학적 치료가 부족하지만 BBB가 없는 다른 뇌종양이 있습니다. LB100 BBB 침투 프로필을 특성화하면 최적의 임상 적응증을 정의하는 데 도움이 됩니다.

객관적인:

-신경아교종 종양 조직에서 LB100의 약동학(PK) 특성을 결정하기 위해.

적임:

• 조직학적으로 입증된 교모세포종 및 등급 II-III 성상세포종 및 핍지교종을 가진 환자.
• 또 다른 외과적 절제에 대한 명확한 임상 적응증이 있어야 합니다.
• 피험자는 18세 이상이어야 합니다.
• Karnofsky 성능 상태는 60% 이상입니다.
• 환자는 적절한 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

설계:

• 이것은 LB100의 PK 및 PD 프로필을 결정하기 위한 2단계 II상, 공개 라벨, 단일 기관 연구입니다.
• 용량(I상 연구에서 설정)은 2시간에 걸쳐 정맥으로 전달되는 2.33mg/m^2입니다.
• LB100 치료 조직의 PK 및 PD 효과는 재발성 종양의 병리학적 확인으로만 평가됩니다. 화학방사선 치료 효과 또는 염증 반응을 나타내는 절제된 물질은 분석에 포함되지 않습니다.
• PK는 다양한 시점에서 제거된 종양 조직에서 LB100을 정량화하여 결정됩니다.
• 1차 종점은 종양 조직에서 LB100의 존재/부재를 나타내는 이진 변수로 정의되는 PK 반응입니다.
• PD 효과는 처리되지 않은 신경아교종 표본과 비교하여 처리된 종양 조직에서 인단백질의 통계적으로 유의미한 상승으로 정의됩니다. 치료되지 않은 환자간 기준선 분산 및 표준 편차(SD)가 계산됩니다. 기준 SD의 2.5배보다 큰 치료 후 PD 효과 차이는 .05에서 통계적으로 유의합니다. 유의 수준. 샘플 크기가 상대적으로 작기 때문에 PD 응답을 정의하는 컷오프를 계산하는 데 t-분포를 사용합니다.
• 최대 25명의 환자를 등록하여 8명의 평가 대상을 얻을 수 있습니다. 2단계 설계가 사용됩니다. 5명의 환자가 초기에 치료될 것입니다. 5명 중 적어도 1명이 PK 활성을 나타내면 3명의 추가 피험자가 등록됩니다. PK 효과는 8명의 환자 중 적어도 2명이 PK 반응(종양 조직에서 LB100의 존재)을 나타내면 유의한 것으로 선언될 것입니다.