Proteinphosphatase-2A-Inhibitor bei rezidivierendem Glioblastom

Hintergrund:

• Primäre Gliome sind trotz aggressiver multimodaler Therapie bestehend aus Kraniotomie, Bestrahlung und Chemotherapie eine unheilbare Krankheit. Die therapeutischen Optionen für Patienten mit rezidivierendem Gliom sind begrenzt, und es besteht ein ungedeckter Bedarf, wirksamere Wirkstoffe zu identifizieren.
• LB100, ein wasserlöslicher niedermolekularer neuartiger Proteinphosphatase-2A-(PP2A)-Inhibitor, wurde auf der Grundlage unserer früheren intramuralen Forschung durch eine CRADA kommerziell entwickelt. Diese Verbindung hat sich bei einer Vielzahl von Krebsarten sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Modellen als wirksam erwiesen. Präklinische Studien zeigen, dass LB100 in vitro und in vivo als Einzelwirkstoff aktiv ist und die Wirkung von zytotoxischen Wirkstoffen wie Temozolomid, Docetaxel, Doxorubicin und ionisierender Strahlung potenziert. LB100 ist in Kombination mit Temozolomid oder Doxorubicin gegen Fremdtransplantate von Glioblastom, Neuroblastom, Phäochromozytom, Brustkrebs, Fibrosarkom und Melanom aktiv.
• Eine vollständige Phase-I-Studie von LB100 hat seine Sicherheit und die empfohlene Phase-II-Dosis (2,33 mg/m^2, täglich für drei Tage alle 3 Wochen) nachgewiesen.
• Obwohl es sich um eine polare Verbindung handelt, deuten Nagetierstudien darauf hin, dass LB100 im Gehirn aktiv ist.

• Ob LB100 die menschliche Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​überwinden kann und in welcher Konzentration relativ zum Plasmaspiegel, ist nicht bekannt. Die Charakterisierung dieser Parameter ist wichtig, weil:

  • 1) Unsere laufenden In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass LB100 bei unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen (z. nM versus uM);
  • 2) Es gibt andere Hirntumoren, für die es keine wirksamen medizinischen Therapien gibt, aber ohne eine BBB. Die Charakterisierung des LB100 BBB-Penetrationsprofils hilft bei der Definition der optimalen klinischen Indikation.

Zielsetzung:

-Um die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von LB100 in Gliom-Tumorgeweben zu bestimmen.

Teilnahmeberechtigung:

• Patienten mit histologisch nachgewiesenem Glioblastom und Astrozytomen und Oligodendrogliomen Grad II-III.
• Eine eindeutige klinische Indikation für eine erneute chirurgische Resektion muss vorliegen.
• Die Probanden müssen mindestens 18 Jahre alt sein.
• Karnofsky-Leistungsstatus von größer oder gleich 60 %.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen.

Design:

• Dies ist eine zweistufige offene Phase-II-Studie an einer einzelnen Institution zur Bestimmung des PK- und PD-Profils von LB100.
• Die Dosis (ermittelt aus einer Phase-I-Studie) beträgt 2,33 mg/m², die intravenös über 2 Stunden verabreicht wird.
• Die PK- und PD-Wirkung von mit LB100 behandeltem Gewebe wird nur bei pathologischer Bestätigung eines rezidivierenden Tumors bewertet. Reseziertes Material, das die Wirkung einer Radiochemotherapie oder eine Entzündungsreaktion zeigt, wird nicht in die Analyse aufgenommen.
• Die PK wird bestimmt, indem LB100 in Tumorgeweben quantifiziert wird, die zu verschiedenen Zeitpunkten entfernt wurden.
• Der primäre Endpunkt ist die PK-Reaktion, definiert als eine binäre Variable, die das Vorhandensein/Fehlen von LB100 in Tumorgeweben anzeigt.
• Der PD-Effekt ist definiert als statistisch signifikanter Anstieg von Phosphoproteinen in behandelten Tumorgeweben im Vergleich zu unbehandelten Gliomproben. Unbehandelte Grundlinienvarianz und Standardabweichung (SD) zwischen den Patienten werden berechnet. Eine PD-Effekt-Differenz nach der Behandlung von mehr als dem 2,5-fachen der Grundlinien-SD ist bei 0,05 statistisch signifikant Signifikanzniveau. Aufgrund der relativ kleinen Stichprobengröße muss die t-Verteilung verwendet werden, um den Grenzwert zu berechnen, der die PD-Antwort definiert.
• Bis zu 25 Patienten können aufgenommen werden, um 8 auswertbare Probanden zu erhalten. Es wird ein zweistufiges Design verwendet. Zunächst werden fünf Patienten behandelt. Wenn mindestens einer von fünf PK-Aktivität zeigt, werden 3 zusätzliche Probanden eingeschrieben. Der PK-Effekt wird als signifikant erklärt, wenn mindestens 2 der 8 Patienten eine PK-Reaktion zeigen (Vorhandensein von LB100 im Tumorgewebe).