Proteiinifosfataasi 2A:n estäjä toistuvassa glioblastoomassa

Tausta:

• Primaariset glioomat ovat parantumaton sairaus huolimatta aggressiivisesta multimodaalisesta hoidosta, joka koostuu kraniotomiasta, säteilytyksestä ja kemoterapiasta. Toistuvaa glioomaa sairastavien potilaiden hoitovaihtoehdot ovat rajalliset, ja tehokkaampia aineita ei ole tyydytetty.
• LB100, vesiliukoinen pienimolekyylinen uusi proteiinifosfataasi 2A:n (PP2A) estäjä, kehitettiin kaupallisesti CRADA:n kautta aikaisemman intramuraalisen tutkimuksemme perusteella. Tämä yhdiste on osoittautunut tehokkaaksi useissa eri syöpätyypeissä sekä in vitro- että in vivo -malleissa. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että LB100:lla on in vitro ja in vivo aktiivisuutta yksittäisenä aineena ja se voimistaa sytotoksisten aineiden, mukaan lukien temotsolomidin, dosetakselin, doksorubisiinin ja ionisoivan säteilyn, vaikutusta. LB100 on aktiivinen yhdessä temotsolomidin tai doksorubisiinin kanssa glioblastooman, neuroblastooman, feokromosytooman, rintasyövän, fibrosarkooman ja melanooman ksenografteja vastaan.
• Täydellinen vaiheen I tutkimus LB100:sta on vahvistanut sen turvallisuuden ja suositellun vaiheen II annoksen (2,33 mg/m^2, päivittäin kolmen päivän ajan kolmen viikon välein).
• Vaikka LB100 on polaarinen yhdiste, jyrsijätutkimukset viittaavat siihen, että sillä on aktiivisuutta aivoissa.

• Ei tiedetä, voiko LB100 läpäistä ihmisen veri-aivoesteen (BBB) ​​ja missä pitoisuudessa suhteessa plasman tasoon. Näiden parametrien luonnehtiminen on tärkeää, koska:

  • 1) Meneillään olevat in vitro -tutkimuksemme osoittavat, että LB100:lla on selkeät vaikutusmekanismit eri lääkepitoisuuksilla (esim. nM vs. uM);
  • 2) On muitakin aivokasvaimia, joilta puuttuu tehokkaita lääkehoitoja, mutta joilla ei ole BBB:tä. LB100 BBB:n penetraatioprofiilin karakterisointi auttaa määrittämään sen optimaalisen kliinisen käyttöaiheen.

Tavoite:

- LB100:n farmakokineettisten (PK) ominaisuuksien määrittäminen glioomakasvainkudoksissa.

Kelpoisuus:

• Potilaat, joilla on histologisesti todistettu glioblastooma ja asteiden II-III astrosytoomat ja oligodendroglioomit.
• Selkeä kliininen indikaatio toiselle kirurgiselle resektiolle on oltava läsnä.
• Tutkittavien on oltava vähintään 18-vuotiaita.
• Karnofskyn suorituskykytila ​​on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 %.
• Potilailla tulee olla riittävä elinten toiminta.

Design:

• Tämä on kaksivaiheinen vaihe II, avoin, yhden laitoksen tutkimus LB100:n PK- ja PD-profiilien määrittämiseksi.
• Annos (määritetty faasin I tutkimuksesta) on 2,33 mg/m2, joka annetaan suonensisäisesti 2 tunnin aikana.
• LB100-käsiteltyjen kudosten PK- ja PD-vaikutus arvioidaan vain toistuvan kasvaimen patologisen vahvistuksen yhteydessä. Resektoitua materiaalia, joka osoittaa kemosäteilyhoidon vaikutuksen tai tulehdusvasteen, ei oteta mukaan analyysiin.
• PK määritetään kvantitoimalla LB100 kasvainkudoksissa, jotka on poistettu eri ajankohtina.
• Ensisijainen päätetapahtuma on PK-vaste, joka määritellään binääriseksi muuttujaksi, joka osoittaa LB100:n läsnäolon/puuttumisen kasvainkudoksissa.
• PD-vaikutus määritellään tilastollisesti merkitsevänä fosfoproteiinien nousuna käsitellyissä kasvainkudoksissa verrattuna käsittelemättömiin glioomanäytteisiin. Käsittelemätön potilaiden välinen lähtötason varianssi ja standardipoikkeama (SD) lasketaan. Hoidon jälkeinen PD-vaikutuksen ero, joka on suurempi kuin 2,5 kertaa lähtötason SD, on tilastollisesti merkitsevä arvolla 0,05 merkitsevyystaso. Suhteellisen pienen otoskoon vuoksi PD-vasteen määrittävän rajan laskemiseen on käytettävä t-jakaumaa.
• Enintään 25 potilasta voidaan ottaa mukaan 8 arvioitavan kohteen saamiseksi. Käytetään kaksivaiheista suunnittelua. Aluksi hoidetaan viisi potilasta. Jos vähintään yksi viidestä osoittaa PK-aktiivisuutta, 3 lisäkohdetta otetaan mukaan. PK-vaikutus julistetaan merkittäväksi, jos vähintään 2 kahdeksasta potilaasta osoittaa PK-vasteen (LB100:n läsnäolo kasvainkudoksessa).