Protein foszfatáz 2A gátló, visszatérő glioblasztómában

Háttér:

• A primer gliomák gyógyíthatatlan betegség az agresszív multimodalitású terápia ellenére, amely craniotomiából, besugárzásból és kemoterápiából áll. A visszatérő gliomában szenvedő betegek terápiás lehetőségei korlátozottak, és kielégítetlen az igény a hatékonyabb szerek azonosítására.
• Az LB100, egy vízben oldódó kis molekulájú új protein-foszfatáz 2A (PP2A) gátló, amelyet egy CRADA-n keresztül fejlesztettek kereskedelmi forgalomba, korábbi intramurális kutatásaink alapján. Ez a vegyület hatékonynak bizonyult számos ráktípusban mind in vitro, mind in vivo modellekben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az LB100 in vitro és in vivo önálló hatóanyagként is rendelkezik, valamint fokozza a citotoxikus szerek, köztük a temozolomid, a docetaxel, a doxorubicin és az ionizáló sugárzás hatását. Az LB100 temozolomiddal vagy doxorubicinnel kombinálva aktív glioblasztóma, neuroblasztóma, feokromocitóma, emlőrák, fibroszarkóma és melanoma xenograftjai ellen.
• Az LB100 teljes I. fázisú vizsgálata megállapította annak biztonságosságát és a javasolt II. fázisú dózist (2,33 mg/m2, naponta három napon keresztül, 3 hetente).
• Bár poláris vegyületről van szó, rágcsálókon végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy az LB100 aktivitást mutat az agyban.

• Nem ismert, hogy az LB100 átjut-e az emberi vér-agy gáton (BBB), és a plazmaszinthez képest milyen koncentrációban. Ezen paraméterek jellemzése azért fontos, mert:

  • 1) Folyamatban lévő in vitro vizsgálataink azt mutatják, hogy az LB100 különböző hatásmechanizmusokkal rendelkezik különböző gyógyszerkoncentrációknál (pl. nM versus uM);
  • 2) Vannak más agydaganatok, amelyekből hiányzik a hatékony orvosi terápia, de nincs BBB. Az LB100 BBB penetrációs profil jellemzése segít az optimális klinikai indikáció meghatározásában.

Célkitűzés:

- Az LB100 farmakokinetikai (PK) tulajdonságainak meghatározása glioma tumorszövetekben.

Jogosultság:

• Szövettanilag igazolt glioblasztómában és II-III fokozatú asztrocitómában és oligodendrogliomában szenvedő betegek.
• Egy másik műtéti reszekció egyértelmű klinikai javallatának jelen kell lennie.
• Az alanyoknak legalább 18 évesnek kell lenniük.
• 60% vagy annál nagyobb Karnofsky teljesítménystátusz.
• A betegeknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük.

Tervezés:

• Ez egy kétlépcsős II. fázisú, nyílt elnevezésű, egyetlen intézményben végzett vizsgálat az LB100 PK és PD profiljának meghatározására.
• A dózis (amelyet egy I. fázisú vizsgálatból állapítottak meg) 2,33 mg/m2, intravénásan beadva 2 órán keresztül.
• Az LB100-zal kezelt szövetek PK és PD hatását csak a visszatérő daganat patológiás megerősítése esetén értékeljük. A kemoradiációs kezelés hatását vagy gyulladásos válaszreakciót mutató kimetszett anyag nem kerül bele az elemzésbe.
• A PK-t az LB100 mennyiségi meghatározásával határozzuk meg a különböző időpontokban eltávolított tumorszövetekben.
• Az elsődleges végpont a PK válasz, amelyet bináris változóként határoznak meg, amely jelzi az LB100 jelenlétét/hiányát a tumorszövetekben.
• A PD hatást a foszfo-fehérjék statisztikailag szignifikáns emelkedéseként határozzák meg a kezelt tumorszövetekben a kezeletlen glióma mintákhoz képest. A kezeletlen betegek közötti kiindulási variancia és standard deviáció (SD) kiszámításra kerül. A kezelés utáni PD hatáskülönbség, amely meghaladja az alapvonal SD 2,5-szeresét, statisztikailag szignifikáns a 0,05-nél szignifikancia szint. A viszonylag kis mintaméret miatt a t-eloszlást kell használni a PD választ meghatározó határérték kiszámításához.
• Legfeljebb 25 beteget lehet beíratni, hogy 8 értékelhető alany legyen. Kétlépcsős tervezést fognak alkalmazni. Kezdetben öt beteget kezelnek. Ha öt közül legalább egy PK-aktivitást mutat, további 3 alany kerül felvételre. A PK hatást akkor nyilvánítják szignifikánsnak, ha a 8 beteg közül legalább 2 PK választ mutat (LB100 jelenléte a tumorszövetben).