肺胞エフェロサイトーシスによるステロイド免疫抑制の調節

吸入グルココルチコステロイドによる慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 患者の治療は、肺炎のリスクを高めることが説得力をもって示されていますが、その原因となるメカニズムは未定義です。 この研究室の研究は、COPD、特に肺気腫の肺のアポトーシスによって死に至る細胞数の増加に関連するメカニズムの可能性を示唆しています。 アポトーシス細胞の取り込み (「エフェロサイトーシス」) は、肺胞マクロファージ (AM) が感染と戦う能力を抑制します。 AM efferocytosis を著しく増加させることにより、グルココルチコイドとアポトーシス細胞は、いずれかの刺激のみよりも大きな免疫障害を引き起こします。 これらの欠陥には、in vitro でのヒト AM およびマウス AM による肺炎連鎖球菌の死滅の減少、およびマウスの肺からの実行可能な肺炎球菌の排除が含まれます。 この効果はグルココルチコイド増強エフェロサイトーシス (GCAE) と呼ばれます。 マイクロ RNA (miRNA) は、19 ～ 25 ヌクレオチド長の非コード RNA であり、多数の遺伝子を協調的に標的とし、それらのタンパク質産物を減らします。 予備データは、欠陥のあるAM機能がGCAEによる特定のmiRNAのダウンレギュレーションによって引き起こされることを示唆しています（ただし、アポトーシス細胞単独またはグルココルチコステロイド単独によるものではありません）. このプロジェクトの長期的な目標は、吸入グルココルチコイドを服用しているCOPD患者が市中肺炎を呈している場合に、これらの特異的に減少したmiRNAの一過性過剰発現に基づいて、AM免疫機能の欠陥を逆転させる新しい吸入治療を開発することです。 このプロジェクトでは、人間のボランティア (非喫煙者、スパイロメトリーが正常な喫煙者、および現在または以前の喫煙者である COPD 被験者) からの AM の ex vivo 調査と、確立された肺炎球菌性肺炎のマウスモデルの両方を使用します。 当面の目標は次のとおりです。(a) GCAE が肺炎球菌性肺炎のリスクと重症度を高めることを確認し、その過程で、これらの欠陥を元に戻すための戦略をテストするためのマウスモデルを検証します。 (b) GCAE によって誘発される AM 欠陥を機能的に、また全トランスクリプトーム解析によって定義し、GCAE x 肺炎球菌の相互作用によって独自に調節される遺伝子と miRNA を特定する。 (c) miRNA 過剰発現を検証および最適化して、AM 防御機能に対する GCAE の悪影響を逆転させる。 このプロジェクトが成功裏に完了すれば、現在米国で 3 番目に多い死因である COPD において、より正確に個別化された治療とより良い結果につながる可能性があります。