Модуляция стероидной иммуносупрессии альвеолярным эффероцитозом
26 апреля 2022 г. обновлено: Jeffrey Curtis, VA Ann Arbor Healthcare System
Долгосрочные цели этого исследования: (а) понять биологические основы повышенной заболеваемости внебольничной пневмонией у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), получающих ингаляционные кортикостероиды; и (b) разработать новые методы лечения этой проблемы с использованием сверхэкспрессии микро-РНК (миРНК).
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Было убедительно показано, что лечение пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) ингаляционными глюкокортикостероидами увеличивает риск пневмонии, но ответственные механизмы не определены.
Работа этой лаборатории предполагает возможный механизм, связанный с увеличением числа клеток, погибающих в результате апоптоза в легких при ХОБЛ, особенно при эмфиземе.
Поглощение апоптотических клеток («эффероцитоз») подавляет способность альвеолярных макрофагов (АМ) бороться с инфекциями.
Заметно усиливая эффероцитоз AM, глюкокортикоиды в сочетании с апоптозными клетками вызывают более выраженные иммунные дефекты, чем каждый из стимулов по отдельности.
Эти дефекты включают уменьшение уничтожения Streptococcus pneumoniae человеческим АМ и мышиным АМ in vitro, а также снижение жизнеспособности пневмококков из легких мышей.
Этот эффект называется усиленным глюкокортикоидами эффероцитозом (GCAE).
МикроРНК (миРНК) представляют собой некодирующие РНК длиной 19-25 нуклеотидов, которые координированно нацеливаются на большое количество генов и сокращают их белковые продукты.
Предварительные данные предполагают, что дефектная функция AM вызвана подавлением специфических микроРНК с помощью GCAE (но не только апоптозными клетками или глюкокортикостероидами).
Долгосрочной целью этого проекта является разработка новых ингаляционных методов лечения, основанных на транзиторной сверхэкспрессии этих специфически сниженных микроРНК, для устранения дефектов иммунной функции AM, когда у пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные глюкокортикоиды, развивается внебольничная пневмония.
В этом проекте будут использоваться как ex vivo исследования AM у добровольцев (никогда не курившие, курильщики с нормальной спирометрией и субъекты ХОБЛ, курящие в настоящее время или бывшие), так и устоявшаяся мышиная модель пневмококковой пневмонии.
Его непосредственными целями являются: (а) подтверждение того, что GCAE увеличивает риск и тяжесть пневмококковой пневмонии, и в процессе проверки мышиная модель для тестирования стратегий, направленных на устранение этих дефектов; (b) определить дефекты AM, вызванные GCAE, функционально и с помощью анализа всего транскриптома, идентифицируя гены и микроРНК, однозначно регулируемые взаимодействием GCAE x пневмококка; (c) проверить и оптимизировать сверхэкспрессию микроРНК, чтобы обратить вспять неблагоприятные эффекты GCAE на защитные функции AM.
Успешное завершение этого проекта может привести к более точному персонализированному лечению и лучшим результатам лечения ХОБЛ, которая в настоящее время является третьей ведущей причиной смерти в США.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
60
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Соединенные Штаты, 48105
- VA Ann Arbor Healthcare System
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 16 лет до 78 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Критерии включения для здоровых субъектов без ХОБЛ:
- Возраст 18-80 лет включительно
- Самцы или самки
Никогда не курил (менее 100 сигарет за всю жизнь)
- ИЛИ ЖЕ
- Текущий курильщик (> 10 пачек в год) с нормальной спирометрией
- Удовлетворительно провести спирометрию
- Абэ даст информированное согласие
- Умеет заполнять анкеты
- Критерии включения для субъектов ХОБЛ:
- Возраст 18-80 лет включительно
- Самцы или самки
Текущий курильщик
(>10 упаковок в год) и (≥1/2 упаковок/день)
- ИЛИ ЖЕ
Бывший курильщик
- (>10 пачек-лет) и (>6 месяцев некурения)
- Диагностика ХОБЛ по критериям ATS/ERS1
- Удовлетворительно провести спирометрию
- Возможность дать информированное согласие
- Умеет заполнять анкеты
- 1 ATS/ERS, Американское торакальное общество/Европейское респираторное общество.
Критерий исключения:
- Критерии исключения для здоровых лиц без ХОБЛ:
- Нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе неконтролируемая артериальная гипертензия, ХСН, стенокардия
- Значительная почечная (креатинин > 2,5) или печеночная дисфункция (дети B или C)
- Психическая некомпетентность/активное психическое заболевание
- Преднизолон или другие иммунодепрессанты
- Участие в другом интервенционном экспериментальном протоколе в течение 6 недель
- Беременность
- Использование антибиотиков по любой причине в течение 42 дней
- ИП признал непригодным для бронхоскопии
- SaO2 в покое
- ОФВ1 < 70% от должного
- Респираторные инфекции в течение 42 дней независимо от применения антибиотиков
- Диагностированная ХОБЛ или астма
- Применение ингаляционных кортикостероидов
- Активный туберкулез легких или другая серьезная хроническая респираторная инфекция
- Диффузный панбронхиолит или кистозный фиброз
- Клинически значимые бронхоэктазы
- История торакальной лучевой терапии по любой причине
- Другие воспалительные или фиброзные заболевания легких
- Критерии исключения для субъектов ХОБЛ:
- Нестабильные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе неконтролируемая артериальная гипертензия, ХСН, стенокардия
- Значительная почечная (креатинин > 2,5) или печеночная дисфункция (дети B или C)
- Психическая некомпетентность/активное психическое заболевание
- Преднизолон или другие иммунодепрессанты
- Участие в другом интервенционном экспериментальном протоколе в течение 6 недель
- Беременность
- Использование антибиотиков по любой причине в течение 42 дней
- ИП признал непригодным для бронхоскопии
- Дневное время покоя SaO2
- ОФВ1 < 50% от должного
- Респираторные инфекции в течение 42 дней независимо от применения антибиотиков
- Применение ингаляционных кортикостероидов
- Активный туберкулез легких или другая серьезная хроническая респираторная инфекция
- Диффузный панбронхиолит или кистозный фиброз
- Клинически значимые бронхоэктазы
- История торакальной лучевой терапии по любой причине
- Другие воспалительные или фиброзные заболевания легких
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Здоровые участники
Процедура/операция: Бронхоскопия с двусторонним бронхоальвеолярным лаважем. Наркотики: нет тестируемых веществ, только умеренная седация в сознании с использованием стандартных лекарств. Устройства: Нет тестовых устройств. |
Бронхоскопия с двусторонним бронхоальвеолярным лаважем
|
|
Экспериментальный: Участники ХОБЛ
Процедура/операция: Бронхоскопия с двусторонним бронхоальвеолярным лаважем. Наркотики: нет тестируемых веществ, только умеренная седация в сознании с использованием стандартных лекарств. Устройства: Нет тестовых устройств. |
Бронхоскопия с двусторонним бронхоальвеолярным лаважем
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Бактерицидная активность альвеолярных макрофагов человека в отношении S. pneumoniae in vitro
Временное ограничение: 24 часа
|
Альвеолярные макрофаги добровольцев будут анализировать на их способность убивать пневмококки in vitro после лечения глюкокортикоидами, апоптозными клетками или теми и другими.
Участие субъектов прекращается после бронхоскопии, и клинические результаты оцениваться не будут.
|
24 часа
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Механизмы уничтожения S. pneumoniae альвеолярными макрофагами человека in vitro
Временное ограничение: 24 часа
|
Эти же макрофаги также будут анализироваться на продукцию мРНК и регуляторных микроРНК (посредством секвенирования РНК и количественной ПЦР в реальном времени, а также на продукцию цитокинов и хемокинов.
|
24 часа
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Jeffrey L. Curtis, M.D., University of Michigan
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Huang YJ, Erb-Downward JR, Dickson RP, Curtis JL, Huffnagle GB, Han MK. Understanding the role of the microbiome in chronic obstructive pulmonary disease: principles, challenges, and future directions. Transl Res. 2017 Jan;179:71-83. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.007. Epub 2016 Jun 23.
- Adar SD, Huffnagle GB, Curtis JL. The respiratory microbiome: an underappreciated player in the human response to inhaled pollutants? Ann Epidemiol. 2016 May;26(5):355-9. doi: 10.1016/j.annepidem.2016.03.010. Epub 2016 Apr 7.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Beck JM, Huffnagle GB, Curtis JL. Spatial Variation in the Healthy Human Lung Microbiome and the Adapted Island Model of Lung Biogeography. Ann Am Thorac Soc. 2015 Jun;12(6):821-30. doi: 10.1513/AnnalsATS.201501-029OC.
- McCubbrey AL, Sonstein J, Ames TM, Freeman CM, Curtis JL. Glucocorticoids relieve collectin-driven suppression of apoptotic cell uptake in murine alveolar macrophages through downregulation of SIRPalpha. J Immunol. 2012 Jul 1;189(1):112-9. doi: 10.4049/jimmunol.1200984. Epub 2012 May 21.
- Freeman CM, Martinez CH, Todt JC, Martinez FJ, Han MK, Thompson DL, McCloskey L, Curtis JL. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease are associated with decreased CD4+ & CD8+ T cells and increased growth & differentiation factor-15 (GDF-15) in peripheral blood. Respir Res. 2015 Aug 5;16(1):94. doi: 10.1186/s12931-015-0251-1.
- Freeman CM, Curtis JL. Lung Dendritic Cells: Shaping Immune Responses throughout Chronic Obstructive Pulmonary Disease Progression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb;56(2):152-159. doi: 10.1165/rcmb.2016-0272TR.
- Verhamme FM, Freeman CM, Brusselle GG, Bracke KR, Curtis JL. GDF-15 in Pulmonary and Critical Care Medicine. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Jun;60(6):621-628. doi: 10.1165/rcmb.2018-0379TR.
- Freeman CM, Curtis JL. It's Complicated: Lung Dendritic Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):479-481. doi: 10.1164/rccm.202004-0899ED. No abstract available.
- Polverino F, Curtis JL. The ABCs of Granulomatous Lung Diseases: Age-associated B Cells. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Oct 1;202(7):922-924. doi: 10.1164/rccm.202006-2261ED. No abstract available.
- He Y, Wang H, Zheng J, Beiting DP, Masci AM, Yu H, Liu K, Wu J, Curtis JL, Smith B, Alekseyenko AV, Obeid JS. OHMI: the ontology of host-microbiome interactions. J Biomed Semantics. 2019 Dec 30;10(1):25. doi: 10.1186/s13326-019-0217-1.
- Tighe RM, Redente EF, Yu YR, Herold S, Sperling AI, Curtis JL, Duggan R, Swaminathan S, Nakano H, Zacharias WJ, Janssen WJ, Freeman CM, Brinkman RR, Singer BD, Jakubzick CV, Misharin AV. Improving the Quality and Reproducibility of Flow Cytometry in the Lung. An Official American Thoracic Society Workshop Report. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Aug;61(2):150-161. doi: 10.1165/rcmb.2019-0191ST.
- Curtis JL. B Cells Caught in the Act: Class Switching to IgA in Lung Lymphoid Follicles in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2019 Mar 1;199(5):548-550. doi: 10.1164/rccm.201810-1907ED. No abstract available.
- Stolberg VR, McCubbrey AL, Freeman CM, Brown JP, Crudgington SW, Taitano SH, Saxton BL, Mancuso P, Curtis JL. Glucocorticoid-Augmented Efferocytosis Inhibits Pulmonary Pneumococcal Clearance in Mice by Reducing Alveolar Macrophage Bactericidal Function. J Immunol. 2015 Jul 1;195(1):174-84. doi: 10.4049/jimmunol.1402217. Epub 2015 May 18.
- McCubbrey AL, Nelson JD, Stolberg VR, Blakely PK, McCloskey L, Janssen WJ, Freeman CM, Curtis JL. MicroRNA-34a Negatively Regulates Efferocytosis by Tissue Macrophages in Part via SIRT1. J Immunol. 2016 Feb 1;196(3):1366-75. doi: 10.4049/jimmunol.1401838. Epub 2015 Dec 30.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Freeman CM, McCloskey L, Falkowski NR, Huffnagle GB, Curtis JL. Bacterial Topography of the Healthy Human Lower Respiratory Tract. mBio. 2017 Feb 14;8(1):e02287-16. doi: 10.1128/mBio.02287-16.
- Dickson RP, Erb-Downward JR, Prescott HC, Martinez FJ, Curtis JL, Lama VN, Huffnagle GB. Intraalveolar Catecholamines and the Human Lung Microbiome. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):257-9. doi: 10.1164/rccm.201502-0326LE. No abstract available.
- Mancuso P, Curtis JL, Freeman CM, Peters-Golden M, Weinberg JB, Myers MG Jr. Ablation of the leptin receptor in myeloid cells impairs pulmonary clearance of Streptococcus pneumoniae and alveolar macrophage bactericidal function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 Jul 1;315(1):L78-L86. doi: 10.1152/ajplung.00447.2017. Epub 2018 Mar 22.
- Finch DK, Stolberg VR, Ferguson J, Alikaj H, Kady MR, Richmond BW, Polosukhin VV, Blackwell TS, McCloskey L, Curtis JL, Freeman CM. Lung Dendritic Cells Drive Natural Killer Cytotoxicity in Chronic Obstructive Pulmonary Disease via IL-15Ralpha. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Nov 1;198(9):1140-1150. doi: 10.1164/rccm.201712-2513OC.
- Erb-Downward JR, Falkowski NR, D'Souza JC, McCloskey LM, McDonald RA, Brown CA, Shedden K, Dickson RP, Freeman CM, Stringer KA, Foxman B, Huffnagle GB, Curtis JL, Adar SD. Critical Relevance of Stochastic Effects on Low-Bacterial-Biomass 16S rRNA Gene Analysis. mBio. 2020 Jun 9;11(3):e00258-20. doi: 10.1128/mBio.00258-20.
- Yue M, Kim JH, Evans CR, Kachman M, Erb-Downward JR, D'Souza J, Foxman B, Adar SD, Curtis JL, Stringer KA. Measurement of Short-Chain Fatty Acids in Respiratory Samples: Keep Your Assay above the Water Line. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Aug 15;202(4):610-612. doi: 10.1164/rccm.201909-1840LE. No abstract available.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 октября 2015 г.
Первичное завершение (Действительный)
20 марта 2020 г.
Завершение исследования (Действительный)
30 декабря 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
23 января 2017 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
24 января 2017 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
27 января 2017 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
3 мая 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
26 апреля 2022 г.
Последняя проверка
1 апреля 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Инфекции
- Инфекции дыхательных путей
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Бактериальные инфекции
- Бактериальные инфекции и микозы
- Заболевания легких, обструктивные
- Легочные заболевания, хроническая обструктивная
- Пневмония
- Пневмония, бактериальная
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Хелатирующие агенты
- Секвестрирующие агенты
- Димеркапрол
Другие идентификационные номера исследования
- VAAAHS Curtis 0038
- I01CX000911 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .